主任说，尿蛋白阴性难道就不能是糖尿病肾病吗？

近日管理的一个病人，有 20 余年的糖尿病病史，近期发现血肌酐升高，尿检不详，我的第一反应是这有可能是个糖尿病肾病患者，等化验结果回报。

结果出来后，尿常规提示尿蛋白阴性，24 小时尿蛋白定量 52 mg，于是我开始反思自己的先入为主。

正在我困惑时，主任飘过一句，「尿蛋白阴性难道就不能是糖尿病肾病吗？」，于是我又陷入了沉思 ……

糖尿病肾病

糖尿病肾病（DKD）是一种常见的微血管并发症，约 40% 的糖尿病患者会出现这种情况。DKD 是慢性肾脏疾病和终末期肾病的主要原因。近年来，有关糖尿病相关的其他并发症发生率均有所下降，但 DKD 并未出现同样的情况。

DKD 的经典表现包括肾小球超滤（高压力、高灌注和高滤过）、微量白蛋白尿、明显蛋白尿进行性阶段，以及估计肾小球滤过率（eGFR）降低，最终发展为终末期肾病，进入透析阶段。

然而，近年来有关 DKD 的临床表型的描述受到越来越多的怀疑。大型横断面研究结果显示，有大量 2 型糖尿病和肾功能降低的患者并没有出现蛋白尿，提示肾功能下降的发生和进展可能独立于蛋白尿的发生，这就导致出现了一种新的 DKD 表型，即非蛋白尿型 DKD。

非蛋白尿型糖尿病肾病 

① 概念

非蛋白尿型 DKD 是指无显性蛋白尿 (尿蛋白定量<500 mg/d)，但已出现肾功能下降 （eGFR<60 ml/min/1.73m²）和血管并发症的 DKD 患者。

② 流行病学

研究表明，非蛋白尿型 DKD（eGFR＜60 ml/min/1.73m²，无白蛋白尿）在糖尿病患者中的患病率逐渐上升。

在 1988年~1994年的美国健康和营养调查（NHANES）中，有 20%的糖尿病患者存在晚期肾病（eGFR＜30 ml/min/1.73m²），但没有蛋白尿；此外，在 40岁以上的参与者中，30% 的2型糖尿病和低 eGFR 患者没有蛋白尿或视网膜病变。在对 2 型糖尿病患者进行肾损害评估的调查研究发现， eGFR 低的患者有 55% 表现为持续性非白蛋白尿。

非蛋白尿型 DKD 患病率的上升可能与抗高血压肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的调节有关， RAAS 可以通过改变肾脏血流动力学来减少白蛋白尿。

③ 发病机制

非蛋白尿型 DKD 的发病机制暂不明确。越来越多的证据表明，糖尿病患者非蛋白尿表型的发展可能与急性肾损伤（AKI）向慢性肾脏病（CKD）的转变有关。糖尿病患者常常由于血管改变、内皮细胞损伤、药物毒性和手术等因素造成急性肾损伤，而一些轻度的急性肾损伤发生可能没有被发现，AKI 向 CKD 转变也可能是非蛋白尿型 DKD 患者 eGFR 下降的原因，其主要特征在于肾小管间质损伤和纤维化。

④ 肾脏风险

现有的研究表明，与非蛋白尿型 DKD 患者相比，蛋白尿型 DKD 患者可能具有更高的 DKD 进展和终末期肾病发生风险。

Jin 等人的研究表明，在 eGFR 降低的患者中，有蛋白尿患者比无蛋白尿患者 CKD 进展风险更高。同样地，日本的一项研究表明，无蛋白尿型 DKD患者 eGFR 年下降率比蛋白尿型 DKD 患者慢。一项针对中国 2 型糖尿病患者的前瞻性队列研究结果表明，与无 DKD 人群相比，eGFR 下降和存在蛋白尿的患者 CKD 进展风险更高。对糖尿病和 CKD患者进行的慢性肾衰研究队列显示，非蛋白尿型 DKD 患者进展为终末期肾病的风险要比蛋白尿型 DKD患者要低得多，非蛋白尿型 DKD 患者的 eGFR 下降率低。

⑤ 心血管风险

尿蛋白排泄增加和 eGFR 降低都被认为是心血管疾病的危险因素。肾功能损害越严重，心血管事件的并发风险就越高。

一项 FIELD 研究（ 9725 名 2 型糖尿病患者）事后分析显示，与 eGFR＞60 ml/min/1.73m² 和 eGFR＞90 ml/min/1.73m² 的大量白蛋白尿患者相比，非白蛋白尿表型与心血管事件发生和心血管死亡风险较高有关。

在 RIACE 试验研究中，纳入的15733 名 2 型糖尿病患者被分为 4 组：无 DKD（Alb-/eGFR-)、单独白蛋白尿（Alb /eGFR-)、单独 eGFR降低（Alb-/eGFR )、白蛋白尿和 eGFR 降低（Alb /eGFR )，结果显示 Alb-/eGFR- 组的全因死亡率最低，Alb /eGFR   组的全因死亡率最高，Alb /eGFR- 组和 Alb-/eGFR 组的全因死亡风险相似。然而， eGFR＜45 ml/min/1.73m² （Alb-/eGFR ）的非白蛋白尿 DKD 组的全因死亡风险高于 Alb /eGFR-组。

日本的一项研究根据 DKD 表型调查了患者死亡、心血管事件和肾功能下降的风险，结果显示，与其他 DKD 表型相比，非蛋白尿型 DKD 患者出现这些结局的风险并不高，尤其是既往无心血管疾病的非白蛋白尿 DKD 患者的风险相对较低，与既往无心血管疾病的非 DKD 患者相似。

在比较不同 DKD 表型患者心血管风险的研究中，非白蛋白尿 DKD (Alb-/eGFR )和白蛋白尿 DKD (Alb /eGFR -)患者心力衰竭住院风险较高。非蛋白尿 DKD (Alb-/eGFR )患者与非 DKD 受试者相比心血管事件风险无显著增加，而蛋白尿 DKD (Alb /eGFR -)患者风险高于非 DKD 受试者。

综合上述研究，仍然不确定哪种 DKD 表型表现出更高的心血管风险，需要更多的研究和荟萃分析来证明该问题。但非蛋白尿型 DKD 患者存在的心血管风险仍需引起重视。

⑥ 诊断检测

鉴于现有的对非蛋白尿型 DKD 的认识，许多研究者鼓励对 DKD 患者行常规肾脏活检。但是，诸如感染，出血和血管损伤等并发症限制了其在临床上的广泛使用。此外，肾脏活检并不能完全反映 DKD 患者病程中的血管病变。

研究表明，超声可以了解患者的血液动力学和形态学变化，可以通过测量肾脏血管阻力的肾脏抵抗指数（RRI），评估 DKD 患者各个阶段的肾功能情况，以发现和监测非蛋白尿型 DKD。

近年来，有关尿液外泌体的 PDSTFs 研究发现，Wilm-1 肿瘤蛋白 （WT-1）是足细胞损伤的一种新型标志物，WT-1 与肾小管间质纤维化和肾功能下降相关，这也为非蛋白尿型 DKD 的早期诊断提供了可能。

糖尿病患者内皮功能障碍会增加内皮素 1（ET-1）的产生，导致血管肥大、动脉粥样硬化和肾小球硬化，引起肾小球滤过率降低，因此 ET-1 水平变化也可以帮助非蛋白尿型 DKD 的早期诊断。

此外，目前血液和尿液中 TNF-α、TGF-β 和其他白介素的水平变化检测的研究可能会为 NP-DN 提供更多的诊断标志物。

⑦ 治疗

首先要合理应用 RAS 抑制剂。研究发现，对 DKD 患者早期（eGFR>60 ml/min/1.73m² 且 ACR<30 mg/g）应用血管紧张素转换酶抑制剂，可延缓蛋白尿的进展，控制血压，发挥更好的肾脏保护作用。

但是，过度抑制 RAS 也可能导致 GFR 下降，尤其对于非蛋白尿型 DKD 的老年易感人群，应密切监测肾功能的变化。

其次，SGLT2 抑制剂可作用于肾小球血流动力学，通过纠正肾小球超滤发挥肾脏保护作用，同时它还被证明可改善内皮细胞及血管平滑肌功能障碍，改善动脉硬化，减轻血管阻力，以上均可有效改善非蛋白尿型 DKD。

除此之外，肝素及其衍生物、己酮可可碱也可以通过改善肾血管及肾小球结构和功能，发挥肾脏保护作用。

小结

总之，非蛋白尿型 DKD 与合并大量蛋白尿的经典型 DKD 相比，其慢性肾脏病和终末期肾病的进展速度较慢，预后相对较好，但非蛋白尿型 DKD 常合并心血管事件的风险，早期识别并诊断，有助于改善肾脏预后。

特别说明 | 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

策划 | 黄文迪

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参考文献（上下滑动查看）

[1] Scilletta S, Di Marco M, Miano N. et al. Update on Diabetic Kidney Disease (DKD): Focus on Non-Albuminuric DKD and Cardiovascular Risk. Biomolecules 2023, 13, 752. 

[2] Kramer H. Renal Insufficiency in the Absence of Albuminuria and Retinopathy Among Adults with Type 2 Diabetes Mellitus. JAMA 2003, 289, 3273.

[3] Drury P, Ting R, Zannino D, et al. Estimated Glomerular Filtration Rate and Albuminuria Are Independent Predictors of Cardiovascular Events and Death in Type 2 Diabetes Mellitus: The Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) Study. Diabetologia 2011, 54, 32–43.

[4] For the Renal Insufficiency and Cardiovascular Events (RIACE) Study Group; Penno G, Solini A, Orsi E, et al. Non-Albuminuric Renal Impairment Is a Strong Predictor of Mortality in Individuals with Type 2 Diabetes: The Renal Insufficiency and Cardiovascular Events (RIACE) Italian Multicentre Study. Diabetologia 2018, 61, 2277–2289.

[5] Yokoyama H, Araki S, Kawai K, et al. JDDM Study Group the Prognosis of Patients with Type 2 Diabetes and Nonalbuminuric Diabetic Kidney Disease Is Not Always Poor: Implication of the Effects of Coexisting Macrovascular Complications (JDDM 54). Diabetes Care 2020, 43, 1102–1110. 

[6] Jin Q, Luk A, Lau. E, et al. Nonalbuminuric Diabetic Kidney Disease and Risk of All-Cause Mortality and Cardiovascular and Kidney Outcomes in Type 2 Diabetes: Findings from the Hong Kong Diabetes Biobank. Am. J. Kidney Dis. 2022, 80, 196–206.e1. 

[7] Kalani A，Mohan A，Godbole MM，et al．Wilm’s tumor-1 protein levels in urinary exosomes from diabetic patients with or without proteinuria. PLoS 0ne，2013，8(3)：e60177．

[8] Zeravica R，Nincic B，Cabarkapa V，et al．Plasma endothelin-1 levels and albuminuria in patients with type 2 diabetes mellitus．Med Pregl，2016，69(5-6)：140-145．

[9] Perico N，Ruggenenti P，Remuzzi G. ACE and SGLT2 inhibitors: the future for non-diabetic and diabetic proteinuric renal disease[J]. Current opinion in pharmacology,2017,33:34-40.

[10] Aroor AR，Das NA，Carpenter AJ，et al．Glycemic control by the SGLT2 inhibitor empagliflozin decreases aortic stiffness，renal resistivity index and kidney injury．Cardiovasc Diabetol，2018，17 (1):108．