|
本章主要介绍前列腺素、肽类激素及甾体激素，天然激素及它们的合成类似物。通过本章的学习，要求学生重点掌握甾体激素主要代表药物的结构、命名、理化性质、体内代谢及临床用途。理解甾体激素常用药物的结构、命名及临床用途。了解雌二醇、丙酸睾酮的合成路线。
激素能作用于某一或某些特定的器官或组织，在这些器官或组织的细胞中，存在着接受激素信息的蛋白（激素受体），这是药物起作用的靶部位。
前列腺素的定义：前列腺素（简称PG）是一类具有一个五元脂环，带有两个侧链（上侧链7个碳原子、下侧链8个碳原子）的20个碳的酸。
前列腺素分类：根据分子中五元脂环上取代基（主要是羟基及氧）的不同将PG分为A、B、C、D、E、F等类型，用PGA、PGB……PGF表示。分子中侧链的双键数则标在E或F等的右下角，如上侧链和下侧链分别有一个双键，则称为PGF2和PGE2。再根据脂环上9位的立体情况在命名时在数字之后加上α、β。
发现过程：20世纪30年代中期Goldblatt及Von Euler分别发现人精液中含有一种可引起平滑肌及血管收缩的体液成分，Von Euler证明此物质是脂溶性化合物。1957年Bergstrom及其瑞典同事分出两种PG纯品（PGF1，PGF2α）并确定了化学结构。接着，生物合成法制备PG成功，实用量PG的制得，药理学方面的深入研究，以及临床实验表明它们具有极强生理活性，认为具有临床应用前景，特别是在此之前尚未在药物中发现此种基本类型，因而20世纪60年代导致对前列腺素类化合物研究的高潮。
1964年E.J.corey用全合成法制备PG成功，这是PG类药物研究的重大突破。现在，不但所有天然PG已能用全合成法制取，还合成出许多PG类似物，它们常常比天然的PG有更好的临床应用范围及效果。
已知PGE和PGF类衍生物可使妇女子宫强烈收缩，可用于终于妊娠和催产。PGE1、PGE2和PGA能抑制胃液的分泌，保护胃壁细胞，可以用于治疗胃溃疡、出血性胃炎及肠炎。PGI2对血小板功能有多种生理作用，是当前抗血栓形成药物研究的重要对象。
在研究花生四烯酸生物合成及PG的衍生物代谢时发现，PG与导致炎症有关，血栓素A2则是促使血小板凝聚形成血栓的原因。这一发现不但解释了非甾体抗炎药的作用机制，同时发现了aspirin作为预防血栓的新用途。
PGs除了作为炎症介质外，还可以发挥神经保护作用，主要机制包括：上调具有神经保护作用的热休克蛋白和阻断核转录因子κB的激活；促进神经生长因子的合成；抑制肿瘤坏死因子α；增加细胞内的能量供应，降低细胞内自由基的形成；促进轴突生长和阻止神经元死亡；抑制谷氨酸盐的细胞毒性作用，通过减少钙内流而减少神经元损伤；抑制乳酸脱氢酶的释放等。 米索前列醇 misoprostol 
化学名：(±)-11α,16-二羟基-16-甲基-9-氧前列烷-13-(反式)烯酸甲酯((11α,13E)-11,16-dihydroxy-16-methyl-9-oxoprost-13-en-1-oic acid methyl ester)。
发现过程：misoprostol是PGE1类似物，在环戊烷母核上取代有C-9氧及C-11的α-羟基，于 不同的是将C-15羟基移位至C-16，同时增加C-16甲基。天然因为随血液经过肺和肝一次失活80%，半衰期只有1min。主要原因是在15-羟前列腺素脱氢酶的作用下C-15的羟基被氧化成酮基而失活。进而在 还原酶的作用下使双键还原，再经β及ω氧化成代谢产物从尿中排泄。
misoprostol是为了防止PGE1在体内代谢快而进行的结构改变，当C-15羟基位移到C-16之后，同时又引入了甲基，使该碳上的羟基因位阻增加，C-16羟基已不可能受酶的影响而氧化。不但代谢失活的时间变慢，作用时间延长而且口服有效，这是misoprostol的突出优点。
|
