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本期月评简要描述HBV-ACLF患者的临床病程，并建立一个马尔科夫多状态模型来估计随时间推移的疾病严重程度的演变。此外，还对本月（2023.10.21～2023.11.20）PUBMED上更新的ACLF相关重要文献进行简评。  关于作者： 
施毓 浙大一院感染科副主任医师、副教授，中国研究型医院学会肝病专委会委员，浙江省临床免疫学会青委副主任委员、浙江省医学会肝病分会青委副主任委员。从事终末期肝病研究，主持国家自然科学基金2项、国家重点研发计划/国家科技重大专项课题/子任务3项，在BMJ、Hepatology、Journal of Hepatology等知名医学期刊上发表学术论文超过100篇。
俞霞 浙江大学传染病学在读博士生，师从浙江大学医学院附属第一医院盛吉芳教授和施毓教授，目前主要研究方向为慢加急性肝衰竭的机制和预后研究。以第一作者和共同一作身份已发表SCI论文10篇。  慢加急性肝衰竭（ACLF）是由慢性肝病急性加重引起的危重症，常伴有多器官功能衰竭，短期高死亡率。2015年，CANONIC研究对ACLF的不同临床过程进行了分层（消退、改善、恶化、稳定或波动），发现一半的ACLF患者病程缓解或改善，有五分之一的患者在住院期间病情恶化。然而，HBV-ACLF与酒精或HCV病因的ACLF具有不同的临床表型。HBV-ACLF的一个显著特征是肝功能衰竭的发生率特别高，通常由乙型肝炎急性发作、HEV重叠感染或药物性肝损伤引起。此外，HBV-ACLF常在既往代偿性肝硬化患者中发生，与失代偿性肝硬化患者相比，这些患者可能有更高的恢复潜能。
01 HBV-ACLF的不同临床病程 在所有纳入的445例患者中，病情进展76例（17.08%），病情稳定195例（43.82），其余174例消退或改善（39.10%）。有13.64%的ACLF-3患者得到改善，其中3%的患者ACLF消退。初始和最终ACLF评分之间存在相关性。随着初始ACLF等级的升高，在最终评估时改善或消退的概率也更小。
02 HBV-ACLF初始和最终分级与短期预后的关系 03 临床早期动态评估ACLF分级可预测患者短期预后 04 早期临床过程中的新发失代偿事件 1 器官衰竭（OFs） ACLF诊断时，肝衰竭（386例，86.74%）是最常见的器官衰竭类型，其次是凝血衰竭（311例，69.89%）和肾功能衰竭（77例，17.30%）。凝血功能衰竭（72.73%）是ACLF 1级进展为2级期间主要的新发OFs，其次是肾功能衰竭（36.36%）。肝外OFs的发生率，包括肾脏（59.26%）、循环系统（14.81%）、呼吸系统（31.48%）和脑功能衰竭（50.00%）在进展为ACLF-3时显著增加。
2 新发失代偿事件 新发失代偿事件的发生率，包括腹水［10例（13.16%）vs. 22例（5.96%），P=0.027］和肝性脑病［13例（17.11%）vs. 21例（5.69%），P=0.001］在进展患者中显著高于无进展患者。 3 全身炎症的演变 在入组时和入组后4～7天，ACLF进展患者WBC计数和NLR均显著高于无进展患者。并且全身炎症标志物的变化与临床病程密切相关。无ACLF进展的患者NLR和WBC计数显著降低，但ACLF进展的患者WBC计数显著增加。 4 HBV-ACLF进展相关因素 多因素分析显示，在纳入基线变量时，感染、高ALT和TB与ACLF进展独立相关。加入新发失代偿事件变量后，除了基线的感染，高ALT和TB外，新发肝性脑病和新发感染均为进展的危险因素。基线HBV DNA分层显示，入组时较高的病毒载量与HBV-ACLF进展无关（P<0.05）。此外，未发现 HBV病毒载量与短期死亡率之间的关系。 5 HBV-ACLF短期死亡相关因素 当纳入基线变量时，年龄、HE、Na、ALT、TB、INR（仅在90天内）被确定为28天或90天无LT死亡率的独立预测因素。当加入新的失代偿事件变量时，入组时的年龄、感染（仅在90天内）、HE、PLT（仅在90天内）、Na、ALT、TB和INR（仅在90天内）仍然是具有统计学意义的预后因素。新发肝性脑病和新发感染（仅在90天内）被发现是短期死亡的其他重要危险因素。 05 建立和验证预测HBV-ACLF临床病程的多状态马尔可夫模型
总结
2023.10.21～2023.11.20，PubMed上更新ACLF相关综述、述评及论著共22篇，涉及病因与诱因（1篇）、发病机制（2篇）、治疗（11篇），以及预测与预后（8篇）等方面。 01 简述：床旁即时超声心动图（Point-of-care echocardiography，POC-Echo）是一种重要的重症监护血流动力学监测工具。评估POC-Echo参数［即心脏指数（CI）、全身血管阻力指数（SVRI）和肝硬化心肌病（CCM）标志物］和血清生物标志物对慢加急性肝衰竭（ACLF）合并脓毒症相关性低血压患者循环衰竭（需要血管加压药）和死亡率的预测价值。 该项研究作者对入住肝脏重症监护病房的ACLF合并脓毒症性低血压患者在发病6小时内以及随后的24、48和72小时进行了连续POC-Echo。前瞻性收集患者的临床资料、POC-Echo数据和血清生物标志物。该项研究共纳入120例患者，其中68例（56.6%）合并循环衰竭，总病死率为60%。52.5%的患者存在肝硬化心肌病（CCM）。循环衰竭的预测因素为心脏指数（aHR=1.5；P=0.021）、N末端脑钠肽（aHR=1.1；P=0.007）和CCM标志物：e′速度（aHR=0.5；P=0.039）和 E/e'比值（aHR=1.2；P=0.045）。 72小时心脏指数降低20%和SVRI降低15%预测死亡率的敏感性分别为84%和72%，特异性分别为76%和65%（P<0.001）。作者根据多因素logistic回归计算了新的评分：MELD-CCM模型评分和CLIF-CCM模型评分。在预测90天死亡率方面，两种评分模型分别优于MELDNa （z-score=-2.073，P=0.038）和CLIF-C ACLF评分（z score=-2.683，P=0.007）。 简评：在这项研究中，作者展示了床旁即时超声心动图和血清生物标志物在预测ACLF和脓毒症患者预后方面的新应用，具有创新性。然而，将本研究结果外推应用于其他队列时，需要考虑ACLF在分级、促发因素和病因方面的异质性。该项研究是一个单中心研究，并且该研究是在COVID-19大流行期间进行的，排除了COVID-19阳性个体，这限制了样本量。 此外，该项研究存在选择偏倚，因为发生循环衰竭，病情较重的患者优先进入ICU楼层并参加了本研究，并且，并非所有到急诊室就诊的患者都能及时接受POCUS筛查。有些患者可能在送到医院后12小时内死于急诊室。最后，该研究没有评估既往NSBB使用、血管加压药物类型或右心衰作为ACLF预后的独立预测因子的作用，这应该在未来的研究中进行。 02 Kulkarni AV, Avadhanam M, Karandikar P, et al. Antibiotics with or without Rifaximin for acute hepatic Encephalopathy in critically ill patients with cirrhosis: A double-blind, randomized controlled (ARiE) trial. Am J Gastroenterol. 2023 Nov 9. doi: 10.14309/ajg.0000000000002575（IF=9.8） 简述：重症监护病房（ICU）收治的危重肝硬化（CIC）患者通常由于疑似感染或作为医院规程使用广谱抗生素。对于有急性显性肝性脑病（OHE）的ICU患者，加用利福昔明与广谱抗生素是否有协同作用尚不清楚。本项研究为双盲试验，将入住ICU的OHE患者随机分为单用抗生素（ab）组和抗生素联合利福昔明（ab+r）组。比较两组患者血尿消退（或降低2级）、血尿消退时间、院内病死率、院内感染及内毒素水平变化。对失代偿期肝硬化（DC）和慢加急性肝衰竭（ACLF）患者进行亚组分析。 研究显示：两组患者的基线特征和严重程度评分相似（每组92分）。碳青霉烯类和头孢菌素+ β -内酰胺酶抑制剂是最常用的抗菌药物。Kaplan-Meier分析显示，仅使用抗生素组和抗生素+利福昔明组分别有44.6%（41/92；95%CI：32～70.5）和46.7%（43/92；95%CI：33.8～63）的患者达到了主要治疗目标（P=0.84）。主要目标达成时间分别为（3.65±1.82）d和（4.11±2.01）d（P=0.27)，两组的院内死亡率相似（62% vs. 50%；P=0.13）。ab组和ab+r组分别有7%和13%的患者发生了院内感染（P=0.21）。利福昔明不影响内毒素水平。利福昔明可降低失代偿肝硬化患者的院内病死率［HR：0.39（95%CI：0.2～0.76）］，但对ACLF患者无影响［HR：0.99（95%CI：0.6～1.63）］，可能是由于利福昔明可减少院内感染。 简评：本研究的关键结果表明，在广谱抗生素治疗的基础上加用利福昔明不能使HE早期消退，也不能降低感染发生率或内毒素水平。血清白蛋白和SOFA评分是入住ICU的重症肝硬化患者HE消退的重要预测因素。这些结果促使我们对利福昔明在ICU中的临床益处进行重新评估，敦促进一步探索替代方法，以推进危重患者显性HE的管理。 然而，该项研究存在一些局限性。首先该研究缺乏安慰剂对照组，可能会影响本研究结论。其次，HE的评估集中在一个固定的时间，可能导致了对HE缓解的低估。第三，并非所有患者均接受了LOLA（门冬氨酸鸟氨酸）治疗（有研究报道LOLA可有效逆转HE），在未发生肾损伤的患者中，只有<50%的患者接受了选择性给药。最后，研究队列包括严重程度评分高的患者，而利福昔明对入住非icu的病情较轻患者的益处可能不同。 03 简述：在失代偿性肝硬化中，门脉高压（PHT）的严重程度与肝内皮一氧化氮合酶（eNOS）转运诱导剂（Nostrin）的增加有关，但其机制尚不清楚。本研究的目的是：①在肝硬化- PHT模型中，模拟ACLF合并炎症是否会调节肝一氧化氮合酶转运诱导因子（Nostrin）的表达、一氧化氮（NO）的合成和/或内皮功能障碍（ED）；②“血管紧张素II 1型受体阻滞剂”坎地沙坦西列地酯（CC）是否影响这一途径。 与对照组动物相比，CCL4处理动物的肝脏Nostrin表达显著升高（P<0.0001），而peNOS表达（eNOS活性指标）显著降低（P<0.05）。LPS刺激进一步增加了肝硬化动物的Nostrin和peNOS的表达（两者均P<0.05）。并且在LPS刺激后，所有肝硬化动物的门静脉压力和随后的肝血管阻力也增加。在CCl4±LPS处理的动物中，坎地沙坦西列地酯（CC）处理显著降低了Nostrin（P<0.05），升高了肝脏cGMP（P<0.01）。CCL4处理动物NOSIP、caveolin-1、NFκB、iNOS蛋白表达显著升高（P<0.05）。CC处理未显著降低CCl4 + LPS处理动物NOSIP和caveolin-1的表达，而iNOS和NFκB的表达显著降低（P<0.05）。此外，敲低Nostrin可显著改善人脐静脉内皮细胞（HUVECs）中peNOS的表达和相关NO的合成，并减轻炎症。 简评：本研究为炎性ACLF状态的机制提供了新的见解，支持炎症在肝硬化向ACLF进展中的关键作用，并确定了Nostrin-eNOS-NO介导的PHT在这一过程中的潜在调节作用。此外，在肝硬化模型中，坎地沙坦西列地酯可通过血管保护和抗炎作用降低门脉压力和肝脏炎症，以改善PHT和ACLF。当然，这些影响的确切机制还需要在未来进一步研究。 |
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