今天是第2733期日报。 Cell子刊：STING进核激活AHR，促进共生菌和肠道稳态Immunity[IF:32.4] ① 核定位的STING1可驱动转录因子芳烃受体（AHR）激活，来控制肠道微生物群组成和稳态；② 该功能独立于DNA感知和自噬，并与细胞质cGAS-STING1信号表现出竞争性抑制作用；③ STING1的环状二核苷酸结合结构域与AHR的N-末端结构域相互作用，但STING1介导的AHR转录激活需要额外的核伴侣，包括正向和负向调节蛋白；④ AHR配体可以改善野生型小鼠的结肠炎病理和微生态失调，但STING1的失活突变可消除这种保护作用。 Nuclear localization of STING1 competes with canonical signaling to activate AHR for commensal and intestinal homeostasis 【主编评语】STING1（也称为STING）蛋白作为信号中枢，调控细胞对胞质内的异位DNA的免疫反应和自噬反应。Immunity近期发表的文章，发现STING1可定位到细胞核中，来驱动转录因子AHR的激活。STING1-AHR互作可保护小鼠抵抗肠道炎症和菌群失调。（@章台柳） Cell子刊：肠菌如何塑造有抗炎作用的Th17Immunity[IF:32.4] ① 通过探索共生微生物诱导肠道Th17细胞抗炎属性，表现为IL-10和共抑制受体表达，由转录因子c-MAF驱动；② 分节丝状细菌（SFB）等微生物特异性诱导的Th17细胞是异质的，起源于TCF1+肠道驻留的祖先Th17细胞群；③ SFB诱导Th17细胞抗炎转录程序与其他肠道Th17细胞不同，类似于耗竭和调节性CD4+ T细胞；④ 特异性删除Th17细胞c-MAF会导致其失去抗炎表型并增加促炎特性；⑤ TCF1+祖先Th17细胞向抗炎IL-10的转变会受到IL-10信号和肠道巨噬细胞影响。 Intestinal microbiota-specific Th17 cells possess regulatory properties and suppress effector T cells via c-MAF and IL-10 【主编评语】共生微生物诱导产生细胞因子的效应组织驻留CD4+ T细胞，但这些T细胞在粘膜稳态中的功能尚不清楚。近日，哥伦比亚大学研究人员在Immunity发表最新研究，展示Th17细胞的异质性和在肠道耐受中的专门调节功能，突显了特异性共生T细胞在维持稳态方面超越病原体控制的被低估的作用，对炎症和微生物组免疫互作产生影响，并为在炎症性肠病中治疗性地靶向SFB Th17细胞轴提供了理论基础，值得关注。（@九卿臣） 国内团队Cell子刊：多发性硬化两性差异背后的肠道机制Immunity[IF:32.4] ① 多发性硬化患者（MS）粪便苯乙胺含量显著高于健康对照且存在性别差异，基因敲除发现小鼠肠上皮细胞只有多巴胺受体D2时，可显著缓解MS疾病进展；② 在DRD2敲除的MS小鼠模型中，伴随着抗菌肽表达量显著减少和肠菌改变，且DRD2作用依赖于肠菌；③ 鉴定出47种只在雌鼠脊髓中有差异的代谢物，其中N-乙酰赖氨酸可显著抑制炎症反应，缓解自身免疫性脑脊髓炎发病；④ N-乙酰赖氨酸可显著降低MS相关小胶质细胞比例，提高增殖性和稳态小胶质细胞比例。 Intestinal epithelial dopamine receptor signaling drives sex-specific disease exacerbation in a mouse model of multiple sclerosis 【主编评语】多发性硬化症在发病率和临床特征上表现出强烈的女性倾向，其患者多为中青年女性。但目前已有的治疗药物多为对症治疗，选择品种有限且价格昂贵，无法得到根治，给家庭和社会带来巨大的负担。近日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心周嘉伟、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心宋昕阳、中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心朱正江、上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科陈晟及团队在Immunity发表最新研究，发现肠道上皮细胞多巴胺D2受体（IEC DRD2）过度激活可选择性地在雌性小鼠中改变肠道菌群的组成及其代谢物水平，从而促进多发性硬化的发病，值得关注。（@九卿臣） Nature子刊：新型纳米药物或可用于IBD持久治疗Nature Biomedical Engineering[IF:28.1] ① 将磷酸胆碱（PC）修饰到纤维形成肽Q11，可自发聚集形成纳米纤维，免疫小鼠导致其产生针对小分子表位PC的天然抗体；② 这种抗PC的天然抗体具有抗感染和抗炎特性，因此，这种纳米纤维诱导高水平的抗PC抗体，在多个结肠炎小鼠模型中具有保护和治疗作用；③ 调整纳米纤维上的PC表位、调整外源性T细胞表位的相对价态以及添加佐剂CpG，都能控制纳米纤维引发的免疫反应的强度和类型。 Engaging natural antibody responses for the treatment of inflammatory bowel disease via phosphorylcholine-presenting nanofibres 【主编评语】Nature Biomedical Engineering近期发表的文章，构建了新型纳米纤维，诱导小鼠产生抗磷酸胆碱的抗体，从而长久地缓解小鼠的结肠炎。这种纳米材料辅助诱导产生治疗性抗体，或可成为炎症性肠病持久治疗的一种方法。（@章台柳） 四川大学：奥沙拉秦纳米针与菊粉凝胶，双剑合璧治肠炎Bioactive Materials[IF:18.9] ① 开发了一种基于奥沙拉秦（Olsa）的纳米针和微生物群调节菊粉凝胶的组合，其具有微米大小的针状结构及ROS清除和抗炎作用；② 纳米针和菊粉凝胶（Cu2(Olsa)/Gel）复合材料表现出大孔结构，可改善生物粘附性，口服后增强了结肠保留；③ 该复合材料通过抗炎和抗氧化疗法可有效下调促炎细胞因子水平并促进上皮屏障修复，从而显著缓解三种IBD动物模型中的结肠炎；④ Cu2(Olsa)/Gel处理会增加肠道菌群的多样性，降低变形菌门等病原菌的相对丰度。 An olsalazine nanoneedle-embedded inulin hydrogel reshapes intestinal homeostasis in inflammatory bowel disease 【主编评语】越来越多的数据证明，肠道菌群在肠道稳态和生态失调中起着重要作用，微生物群落代谢物的改变与IBD的发生和发展有关。但口服药物还受到胃肠道中复杂恶劣的理化环境的挑战，如酶、细菌、不同的pH值和加速的肠道蠕动。近日，四川大学何斌、蒲雨吉及团队在Bioactive Materials发表最新研究，开发了一种口服Cu2(Olsa) 纳米针菊粉凝胶复合物，用于治疗炎症性肠病，在小鼠中实测效果较好，或可用于重塑肠道稳态和治疗IBD，值得关注。（@九卿臣） 克罗恩病全基因组测序研究，揭示种族混血对健康影响的新见解Genome Medicine[IF:12.3] ① 纳入3418名非裔美国人的全基因组测序数据；② 另一项欧洲队列中发现的溃疡性结肠炎（CD）相关的25个罕见突变体，在非裔美国人的频率低5倍；③ 几乎所有罕见的CD欧洲变体都是在非裔美国人队列中的欧洲单倍型上发现的，这意味着它们主要由于最近的混血而增加了非裔美国人的疾病风险；④ 欧洲血统的比例与每个非裔美国人携带的罕见CD欧洲变体的数量以及患疾病的多基因风险相关；⑤ 在影响其他10种常见复杂疾病的23种突变中也观察到了类似的发现。 The role of admixture in the rare variant contribution to inflammatory bowel disease 【主编评语】Genome Medicine近期发表的文章，发现欧洲来源的克罗恩病罕见变种在非裔美国人中更为罕见，其对疾病风险的促进作用主要是由混血造成的，强调了在跨族群遗传评估中考虑血统混合的重要性。（@章台柳） 国内团队：靶向受体FPR2或可减轻肠炎EMBO Molecular Medicine[IF:11.1] ① 筛选并鉴定出一种天然化合物鸽胺（COL）可增强巨噬细胞介导的胞吞作用并减轻肠炎；② COL通过促进LC3相关的吞噬作用（LAP，一种非典型的自噬形式）以增强胞吞作用；③ COL是一种偏向激动剂，可结合参与炎症调节的G蛋白偶联受体甲酰肽受体2（FPR2）的配体结构域；④ Fpr2基因敲除或使用FPR2拮抗剂治疗可消除COL诱导的胞吞作用、抗结肠炎活性和LAP；⑤ FPR2通过调节巨噬细胞中LC3相关的胞吞作用以减轻肠炎，可作为治疗炎症性肠病的潜在靶标。 Enhancement of efferocytosis through biased FPR2 signaling attenuates intestinal inflammation 【主编评语】胞吞作用（清除凋亡细胞）增强具有消退炎症和修复组织的治疗潜力，然而由于缺乏调节靶标，目前关于增强胞吞作用的药理学方法仍然很少。近日，澳门大学路嘉宏团队联合香港中文大学叶德全团队在EMBO Molecular Medicine上发表文章，发现一种天然化合物鸽胺可通过偏向靶向巨噬细胞上的FPR2来激活LC3相关的胞吞作用并减轻DSS诱导的结肠炎，这项研究通过增强FPR2介导的胞吞作用，为包括结肠炎在内的炎症性疾病提供了一种新的治疗策略。（@圆圈儿） Nature：牙釉质与肠道——意想不到的免疫连接Nature[IF:64.8] ① 绝大多数患有APS-1患者和乳糜泻患者都会产生抗成釉细胞特异性蛋白的自身抗体（主要是IgA同种型），成釉细胞特异性蛋白的表达是由AIRE在胸腺中诱导的；② 这反过来又导致中枢耐受性的崩溃，随后产生相应自身抗体来干扰牙釉质形成；③ 在乳糜泻中，这种自身抗体的产生似乎是由外周对肠道抗原耐受性的破坏驱动的，而肠道抗原也在釉质组织中表达；④ 这两种情况是先前未确定的IgA依赖性自身免疫性疾病，将其统称为自身免疫性釉质形成不全。 Autoimmune amelogenesis imperfecta in patients with APS-1 and coeliac disease 【主编评语】成釉细胞是颌骨中的特殊上皮细胞，在牙釉质的形成中起着不可或缺的作用——成釉作用。成釉作用依赖于多种成釉细胞衍生的蛋白质，这些蛋白质作为羟基磷灰石晶体的支架。成釉细胞衍生蛋白功能的丧失导致一组罕见的先天性疾病，称为成釉不全。在由AIRE缺陷引起的1型自身免疫性多关节综合征（APS-1）患者和被诊断为乳糜泻的患者中也发现了牙釉质形成缺陷。Nature近期发表的文章，对APS-1和乳糜泻患者如何产生自身免疫性成釉不全的机制进行研究，为相关疾病的诊断和治疗提供了新见解。（@章台柳） Lancet子刊：非乳糜泻性麸质敏感，心理效应不可忽视Lancet Gastroenterology & Hepatology[IF:35.7] ① 纳入83名参与者，86%是女性，中位年龄27岁，根据早餐或午餐期望摄入含或不含谷蛋白（E+E–）和实际摄入含或不含谷蛋白（G+G–）食物，随机分为E+G+、E+G–、E–G+和E–G–4组；② E+G+组总体胃肠道症状评分显著高于E-G+和E-G-组，相比早晨，组间整体胃肠道症状的差异在下午更为明显；③ E+G+组腹部不适显著高于E-G+和E-G-组，且下午比上午更显著，E+G+组腹胀显著高于E-G+组；④ E+G+组在精神错乱、头脑模糊和头痛方面显著高于E-G+组。 The effect of expectancy versus actual gluten intake on gastrointestinal and extra-intestinal symptoms in non-coeliac gluten sensitivity: a randomised, double-blind, placebo-controlled, international, multicentre study 【主编评语】许多没有乳糜泻或小麦过敏的人减少了谷蛋白（麸质）的摄入，因为他们认为谷蛋白会导致胃肠道症状。究竟负面预期是否会影响胃肠道和肠道外症状仍然未知。Lancet Gastroenterology & Hepatology上近期刊登的文章，研究了预期谷蛋白摄入与实际谷蛋白摄入对自我报告的非乳糜泻谷蛋白敏感（NCGS）患者胃肠道和肠道外症状的影响。结果表明，预期摄入谷蛋白和实际摄入谷蛋白的组合导致总体胃肠道症状、腹部不适和腹胀最显著，反复接触谷蛋白进一步强化了干预组之间的差异，说明反安慰剂效应在NCGS患者的症状发生中发挥着重要作用。（@RZN） Nature子刊：1型糖尿病模型中肠道菌群和免疫系统相互调节Nature Communications[IF:16.6] ① 与野生型NOD小鼠相比，116C-NOD转基因小鼠的1型糖尿病（T1D）发病率显著降低；② 与116C-NOD共养的NOD小鼠T1D发病率低，与肠道菌群变化、肠道通透性降低、T/B细胞亚群变化及Th1向Th17反应转变有关，且肠道菌群特征与T1D相关；③ T细胞改变促进年轻及不同年龄RAG2 KO NOD/116C-NOD小鼠中分节丝状菌增殖；④ 双歧杆菌定植依赖淋巴细胞且在非糖尿病环境中增殖；⑤ 116C-NOD B细胞导致RAG2 KO 116C-NOD小鼠肠道富集Adlercreutzia并降低肠道通透性。 Mutual modulation of gut microbiota and the immune system in type 1 diabetes models 【主编评语】1型糖尿病（T1D）是一种慢性自身免疫性疾病，且与肠道菌群组成之间存在关联，然而鲜有报道在T1D背景下研究肠道菌群与（先天性和适应性）免疫系统之间的联系。近日，发表在Nature Communications上的这篇文章，利用常用的T1D动物模型NOD小鼠及转基因和敲除变体，对T1D过程中肠道菌群与免疫系统之间的关联进行了实验研究，并发现T1D动物模型中肠道菌群和免疫系统之间存在相互调节。（@圆圈儿） 感谢本期日报的创作者：章台柳，九卿臣，圆圈儿，RZN，Jadon |
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