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硼氢化氧化[2] 勃林格殷格翰:对碱敏感的底物如何进行硼氢化氧化反应?

 新用户09324243 2023-12-09 发布于江苏

从名字就可以看出,硼氢化氧化反应是2步反应:第一步是相应的硼烷试剂对烯烃(或者炔烃)的加成(即硼氢化反应);第二步是生成的烷基硼在碱性条件下的氧化反应,最经典最常用的条件就是NaOH/H2O2

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那么,很自然就会面临一个问题:那些对碱性条件敏感的底物该如何进行硼氢化氧化反应呢?比如含有酯基或内酯的底物,碱性条件下易消旋的手性底物,具有反应活性的烷基卤代烃等等

在这个系列的上一期,我们曾提到一个例子,对双氧水敏感的底物可以用过硼酸钠来进行第二阶段的氧化反应(详见:硼氢化氧化[1] 底物中的氨基对硼氢化氧化反应有哪些特别的影响?)。

实际上,由于过硼酸钠更为温和的性质,很多对碱不稳定的底物也可以用过硼酸钠来替代NaOH/H2O2进行反应。下面列举几个代表性的例子供大家参考,主要是一些天然产物的全合成案例。

另外,如果NaBO3和NaOH/H2O2都搞不定的底物又该怎么办?详见文末勃林格殷格翰公司的一个案例

  • J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 2, 805–809

(−)-Sinulariadiolide是从Okinawan Sinularia样品中分离出的一种具有独特9元内酯结构的三环化合物。

图片Reagents and conditions: (e) (i) B2(pin)2, tBuONa (15 mol %), CuCl (6 mol %), (S,S)-methyl-DUPHOS (6 mol %), MeOH, tetrahydrofuran (THF), 0 °C; (ii) NaBO3·6H2O, aq THF, 90 °C, 74%;

  • J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 41, 19173–19185

含有内酯结构的手性烯烃中间体27的硼氢化氧化反应也是在过硼酸钠条件下完成,收率高达90%。

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  • Org. Lett. 2019, 21, 3, 780–784

在河豚毒素Tetrodotoxin的中间体Cep-210的合成中,含有酯基的烯烃23在进行硼氢化氧化反应时也是采用过硼酸钠作为氧化剂。

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  • Org. Lett. 2020, 22, 2, 739–744
在顺式-3-羟基脯氨酸化合物6的合成中,含有酯基的手性硼烷中间体5在过硼酸钠的作用下以95%的ee值得到目标产品。
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  • J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 18, 6084–6096
在Gelsemoxonine的全合成中,含有酯基的手性烯烃中间体S25在9-BBN和过硼酸钠的条件下,克级规模以92%的高收率实现硼氢化氧化反应。
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To a solution of 9-BBN dimer (692 mg, 2.8 mmol) in THF (1 mL) was added a solution of encarbamate S25 (1.1 g, 2.4 mmol) in THF (1 mL). After 45 min TLC analysis indicated full consumption of the starting material. The reaction was diluted with THF (8 mL) and water (5 mL). Sodium perborate tetrahydrate (5.3 g, 23.6 mmol) was added and the mixture was vigorously stirred for 1 h. The suspension was diluted with sat. NaHCO3 and the aqueous phase was extracted three times with EtOAc. The combined organic phases were washed with brine and dried over MgSO4. The solvent was evaporated and the residue was subjected to flash column chromatography (hexanes/EtOAc 4:1) to give alcohol 56 (1.05 g, 2.2 mmol, 92%) as a colorless foam.
NaBO3和NaOH/H2O2都搞不定的底物又该怎么办?
化合物1是勃林格殷格翰公司开发的一种PDE2(phosphodiesterase 2 )抑制剂,用于治疗阿尔茨海默病的临床候选物。
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在中间体5的合成过程中,涉及烯烃的硼氢化氧化反应。在反应的硼氢化阶段,为了实现烯烃末端碳的选择性反应,需要采用大位阻的硼烷试剂,而9-BBN作为硼氢化试剂可以提供单一的异构体。

但在随后的氧化阶段,不论是采用经典的NaOH/H2O2还是更加温和的NaBO3,都是以环氧化合物5''作为主要产物

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而环氧化物5''即使在非常温和的酸性条件下,也容易发生不可逆的5-exo环化,从而产生不希望的呋喃环
这可能会对放大过程中的分离和储存提出潜在的挑战。因此有必要避免环氧化物5''的形成和分离,以实现工艺的稳健性。
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从原则上,环氧化物5''是由二醇5碱性条件下的环化反应得到的。为了防止环氧化物5''的形成,研发人员测试了更加温和的氧化剂:magnesium bis(monoperoxyphthalate) hexahydrate(MMPP,双(单过氧邻苯二甲酸)镁 六水合物,CAS 84665-66-7)。
结果证明,用MMPP作为氧化剂时,公斤级反应仅需10分钟,且只生成所需的产物5这是MMPP首次用于硼烷氧化成醇的反应。在该条件下,公斤级规模上以93%的收率得到产物5
MMPP是一种可以大规模获得的廉价试剂,与m-CPBA相比在生产成本和稳定性上都有一定的优势。
MMPP与m-CPBA的比较更多内容见:Synthesis 1987 (11): 1015-1017, DOI: 10.1055/s-1987-28153)
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实验操作:

After a solution of 1 M BH3·THF in THF (8.1 L, 2.1 equiv) was cooled to 0 to 5 °C, 2-methyl-2-butene (1.14 kg, 16.2 mol, 4.2 equiv) in THF (2.6 L) was added below 10 °C. After 1.5 h at 0 to 5 °C, 6 (1.28 kg, 3.86 mol) in THF (3.9 L) was added below 5 °C. After 1.5 h, water (140 g) was added, followed by the addition of a slurry of MMPP (3.82 kg, 2.0 equiv) in water (5.2 L) at 10–30 °C. After 10 min, NaHSO3 (0.8 kg) in water (1.3 L) was charged to quench the reaction. After the removal of THF (14 L) under a vacuum, product 5 was extracted with EtOAc (6.5 L) and washed with water (3.9 L). After the solvent was switched to heptane (5.2 L), the white solid was collected and washed with heptane (1.5 L). After being dried, product 5 (1.25 kg) was obtained in a 93% yield.

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参考文献:Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 10, 2973–2978

注:文中图片可能源于参考文献,如有侵权,请联系删除。

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