伴2型炎症特征的慢阻肺病，三联疗效不佳怎么办？靶向生物制剂或有新方法

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慢性阻塞性肺疾病（COPD，简称慢阻肺病）是我国最常见的慢性呼吸系统疾病，已成为我国第三大死亡原因^[1-3]。虽然慢阻肺病已引起广泛关注和积极防治，但患病率和死亡率仍持续攀升，这背后的原因除早期防控和规范化治疗不到位等常见影响因素，也包括慢阻肺病具有多种临床表型和炎症内型，而这种异质性会带来患者对治疗的不同反应^[3]。那么炎症类型对慢阻肺病的诊疗有何影响？有没有什么新方法可以为当前的临床诊疗方案提供改善的可能性？

伴2型炎症特征的慢阻肺病患者，部分在三联治疗后仍控制不佳

慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）是导致患者死亡的主要病因^[1-2]。慢阻肺病患者每年发生0.5~3.5次急性加重，是慢阻肺病自然病程中经常发生的临床事件，慢阻肺病治疗的主要目标之一就是减少和预防急性加重^[3]。

作为一种异质性肺部病变，慢阻肺病具有多种分型。在病理生理学层面而言，其炎症类型以中性粒细胞炎症为多见，但也有约1/3的患者属于2型炎症类型^[4,5]，特点为嗜酸性粒细胞（eosinophils，EOS）升高。相较于以中性粒细胞驱动为主的非2型炎症内型，伴2型炎症特征的慢阻肺病患者急性加重频率更高^[5,6]。

有研究显示^[7,8]，当慢阻肺病患者血EOS计数≥200/μL时，其圣乔治呼吸问卷（St George's Respiratory Questionnaire，SGRQ）的评分更高、急性加重后的总住院时间更长。有文献整合了两项研究（COPDGene和ECLIPSE）的数据进行分析，结果发现随着EOS计数增加，慢阻肺病急性加重的风险也在增加，当中重度慢阻肺病患者的血EOS计数≥300/μL时，两项研究的急性加重发病率比值（incidence rate ratio，IRR）分别为1.32（95%CI，1.10-1.61）和1.22 (95% CI，1.06-1.41)^[9]。另一项研究结果显示^[10]，当血EOS计数≥340/μL时，重度急性加重的风险是血EOS＜340的患者的3.21倍（95% CI，2.49-4.14）。

• 《慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）2023》提出^[6]，对EOS≥300/μL的E组患者，考虑使用吸入糖皮质激素（inhalation corticosteroid，ICS）+长效抗胆碱能药物（long-acting antimuscarinic antagonist，LAMA）+长效β2受体激动剂（long-actingbeta2-agonist，LABA）三联治疗。
  
  
• 国内《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》也指出，若患者血EOS计数≥300/μL同时症状较为严重[慢阻肺病患者自我评估测试（COPD Assessment test，CAT）大于20分]，可考虑使用ICS+LAMA+LABA治疗，三联治疗相较ICS+LABA，可能有更好的临床疗效^[11]。

然而，仍有30%~40%的慢阻肺病患者在接受三联治疗后，仍存在急性加重的风险^[12-13]。那么对于这些三联治疗后效果不佳的患者，尤其是EOS计数≥300/μL的伴2型炎症特征的慢阻肺病患者，临床又能提出怎样的治疗方案来改善疗效呢？也许，我们可以从2型炎症的机制方面来寻找方法。

治疗新思路：抑制免疫应答或可行

2型炎症以白细胞介素（interleukin，IL）-4、IL-5及IL-13等2型细胞因子的表达上调为特征，其中IL-4和IL-13是驱动2型炎症的重要细胞因子，可引起EOS被募集至炎症反应区域并活化，进而导致总计数升高，以及B细胞的成熟、分化等^[14-15]。

激活IL-4和IL-13通路可促进EOS和2型炎症细胞在肺组织的浸润，并导致慢阻肺病的病情加重，包括气道反应性升高、上皮屏障功能障碍、气道重塑、黏液腺高分泌、肺功能下降及黏膜纤毛功能障碍等病理生理过程^[16]。

相关临床研究显示^[17-18]，通过药物抑制中至重度支气管哮喘患者的IL-4和IL-13信号通路，可有效降低急性发作的频率并改善肺功能。而支气管哮喘的部分病理生理环节与慢阻肺病的2型炎症类似^[15]。因此，通过抑制IL-4和IL-13通路，减轻2型免疫反应，可能是治疗慢阻肺病 2型炎症的一种新方法。

基于这个机制，有没有新的相关临床研究呢？我们一起来了解。

临床研究新进展：度普利尤单抗在三联基础上可进一步降低急性加重发生率^[16]

度普利尤单抗是一种靶向白细胞介素-4受体亚基α（IL-4Rα）的全人源单克隆抗体（IgG4型），能够抑制IL-4和IL-13信号传导^[19]。过往，度普利尤单抗已在治疗支气管哮喘的临床研究中显示出了较好的疗效^[17-18]。今年7月，新英格兰杂志又发布了一项新的临床研究，揭示将度普利尤单抗应用于慢阻肺病伴2型炎症特征患者治疗的疗效^[16]。

该研究共纳入939例慢阻肺病患者，其中度普利尤单抗组468例，安慰剂组471例，结果显示度普利尤单抗组中重度急性加重年发生率显著低于安慰剂组（图1）。

图1 中重度急性加重的累积情况^[16]

此外，度普利尤单抗组治疗2周，吸入支气管扩张剂前的第1秒用力呼气量（FEV₁）即开始出现明显改善。治疗第12周，度普利尤单抗组的支气管扩张剂前FEV₁最小二乘（LS）平均值为160 mL，显著高于安慰剂组的77 mL，相差83 mL，且疗效持续至治疗第52周（图2），显示出度普利尤单抗可以减少伴2型炎症特征的慢阻肺病患者急性加重次数，并改善肺功能。SGRQ评分和慢阻肺病呼吸系统症状量表（evaluating respiratory symptoms in COPD，E-RS-COPD）评分均有明显的改善。

图2 支气管扩张剂前的FEV₁变化^[16]

在基线呼出气一氧化氮（FeNO）水平为 ≥ 20 ppb的患者中，度普利尤单抗组的中重度急性加重年发生率为0.70，远低于安慰剂组的1.12（RR=0.62；95% CI，0.45 – 0.87；P=0.005）^[16]。

小结

慢阻肺病患者发病机制较为复杂，虽然目前推荐对血EOS计数≥300/μL的E组患者应用ICS+LAMA+LABA三联治疗，但仍有部分患者在三联治疗后控制不佳。而度普利尤单抗的临床研究显示其通过抑制IL-4/IL-13信号传导，对伴2型炎症特征的慢阻肺病患者起到了较好的疗效，或可成为一种新的治疗选择。

参考文献：

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[3]慢性阻塞性肺疾病急性加重诊治专家组.慢性阻塞性肺疾病急性加重诊治中国专家共识(2023年修订版)[J].国际呼吸杂志,2023,43(2):132-149.

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[19]度普利尤单抗说明书.

声明：度普利尤单抗尚未获批慢阻肺病适应症，目前在中国仅批准用于治疗6个月及以上中重度特应性皮炎（AD）和成人中重度结节性痒疹（PN）和12岁及以上青少年和成人哮喘患者的维持治疗。

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