ANCN相关性血管炎如何诊疗？刘翠华教授分享前沿！

limingxin1969 2024-01-05 发布于上海

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撰文 |静心

ANCA相关性血管炎（AAV），即抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性血管炎，是由ANCA介导，以小血管壁炎症和纤维素坏死为特征的一类系统性自身免疫性疾病^[1]。

该病的早期诊断及合理治疗是改善预后的关键。近期于京举办的第十届儿童风湿免疫国际论坛上，来自河南省儿童医院的的刘翠华教授就“AAV诊治进展”作精彩汇报。让我们一起回顾一下吧~

疾病概述

刘翠华教授在大会中指出，抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎（简称：AAV）是一种小血管炎，以血清中可检测到ANCA自身抗体为突出特点，主要累及肾脏和肺脏，进展迅速，预后凶险。

同时，AAV是一组以寡免疫复合物沉积的坏死性小血管炎为特征的自身免疫性疾病，包括显微镜下多血管炎（MPA）、肉芽肿性多血管炎（GPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）。

关于流行病学，AAV的发病率近年来有明显增加趋势。其中，GPA发病率约2-13/百万，MPA发病率约1.25-18/百万。且AAV的发病率存在明显的地域差别，其中亚洲MPA较多见。

目前，中国AAV患者发病率缺乏流行病学数据。但研究表明，中国AAV患者中有近80%为MPA。在儿童中，该病多见于女童，好发年龄为11-14岁，且肾脏受累程度较成人更严重。

AAV的可能发病因素包括以下四种：

1、基因因素：目前在MPO-AAV和PR3-AAV患者都发现一些基因变异与疾病易感性相关，提示基因多态性参与AAV的发病过程。

2、环境因素：环境中硅暴露在MPO-AAV的发病中起着一定作用。硅被巨噬细胞吞噬后沉积在肺，产生促炎因子吸引中性粒细胞，进而引起慢性T细胞活化并刺激自身免疫反应。

3、药物因素

丙基硫氧嘧啶
肼苯哒嗪、米诺环素、异烟肼
左旋咪唑
PR3和MPO双阳性的AAV与药物的相关性更高，提示药物损伤了免疫耐受

4、感染因素

GPA患者63%鼻腔长期携带金葡菌，正常人25%
鼻腔长期携带金葡菌的GPA易于复发
清除金葡菌可以减少复发
单独应用抗金葡菌的药物（复方新诺明）治疗GPA有效（局限于上呼吸道者）

AAV诊断与分型

自从1990年美国风湿病学会（ACR）颁布AAV分类标准以来，社会对AAV的本质认识和临床管理都取得了很大进展。这些进步已使50年前病死率极高的一组风湿类疾病转变为如今病情进展可控、预后明显改善、预期寿命延长的慢性疾病。

在大会上，刘翠华教授重点介绍了AAV诊断标准的变迁。

1990年，ACR颁布的AAV分类标准明确规定了GPA和EPGA的诊断，MPA的诊断标准尚不明确。

1、满足下列4条中的2条或2条以上可诊断为GPA

鼻或口腔炎症，发生痛性或无痛性口腔溃疡或部脓性或血性分泌物；
胸片异常改变，肺部结节、混合性浸润或肺部空洞；
尿沉渣异常，镜下血尿，伴或不伴红细胞管型；
肉芽肿性炎症，活检组织病理学提示小动脉壁或血管周围有肉芽肿性炎。

2、满足下列6条中的4条或4条以上可诊断为EGPA

哮喘:
白细胞分类嗜酸性粒细胞>10%
过敏症病史
非固定的肺部浸润
副鼻窦异常（炎）
组织病理有嗜酸细胞性血管炎，血管外的肉芽肿

2008年发布的EULAR/PReS/PRINTO标准适用于儿童。

1、儿童GPA符合以下6条中3条可诊断:

（1）组织病理学提示动脉壁、动脉周围或血管外部位有肉芽肿性炎症;

（2）上呼吸道受累:慢性脓肿或血性鼻腔分泌物或反复鼻出血、肉芽肿、鼻中隔穿孔或鞍鼻畸形、慢性或反复鼻窦炎;

（3）声门下、气管或支气管狭窄;

（4）肺部受累:胸部X线或CT提示结节、空洞或固定浸润:

（5）肾脏受累:晨尿尿蛋白2或24h尿蛋白>0.3g或尿蛋白/肌酥>30mg/mg;尿沉渣提示血尿、红细胞管型;肾脏病理提示少或寡免疫复合物沉积的坏死性肾小球肾炎;

（6）免疫荧光或酶联免疫吸附试验提示ANCA阳性包括MPO-ANCA、PR3-ANCAC-ANCA和-PANCA。

2012年Chapel Hill共识会议（CHCC）首次提出ANCA用于定义血管炎，将小血管炎分为AAV和免疫复合物沉积相关血管炎，AAV分为MPA，GPA和EGPA3个亚型。

2022年，ACR和EULAR共同推出了AAV的新分类标准（如表1、2、3），在对疑似AAV患者应用新标准时，应满足应用两项要求：已考虑为中小血管炎，并排除了其他类似血管炎的疾病。

表1：GPA分类标准

表2：EGPA分类标准

表3：MPA分类标准

AAV治疗进展

谈及AAV的治疗，刘翠华教授认为，AAV一般是进展性的，未及时治疗或将引起不可逆的脏器损害，且一般无法自发缓解。因此AAV的治疗原则为快速明确诊断、快速开始诱导治疗、早期诱导缓解以防止造成器官的不可逆损害。

AAV的治疗分为诱导缓解与维持缓解两个阶段。在诱导缓解治疗期间应尽快使疾病达到缓解，以防造成器官的不可逆损害；维持阶段的治疗是使疾病持续处于缓解状态，减少疾病复发。其最终治疗目标是停药缓解，同时在治疗过程中需注意药物毒性。

1、诱导治疗

2021慢性肾脏病国际指南（KDIGO）推荐建议糖皮质激素联合环磷酰胺或糖皮质激素联合利妥昔单抗作为新发AAV的初始治疗。

若患者肾功能显著降低或迅速下降。血肌酐>4mg/dL或>354mmoL/L的患者，建议诱导治疗首选糖皮质激素联合环磷酰胺。利妥昔单抗和环磷酰胺的组合在此情况下也可考虑，但支持该组合的数据有限。

糖皮质激素是AAV诱导缓解的一线治疗药物，其起始剂量为泼尼松1mg·kg^-¹·d^-¹或等效剂量，最大剂量（成人）为泼尼松80mg/d或等效剂量；重症患者需甲泼尼龙500~1 000mg静脉输液，每日1次，连续3d。

最常用于诱导缓解治疗的免疫制剂为环磷酰胺，通常使用方法为1000mg（成人）静脉输液，每2周1次，3次后改为每3~4周1次，持续3~6个月；亦可采用口服环磷酰胺2mg·kg-1·d-1，最大剂量为200mg/d。有研究显示，与口服环磷酰胺相比，静脉输液更能实现诱导缓解，且累积剂量更少，减少不良反应。

2、血浆置换

无论是新发抑或复发的AAV患者，对因急进性肾小球肾炎导致的血肌酐水平（Scr）>500mmol/L（5.7mg/dl）或Scr迅速升高的患者及弥漫性肺泡出血伴低氧血症患者，推荐考虑血浆置换。

3、维持治疗：

经诱导缓解治疗病情稳定后，患者进入维持治疗阶段。维持缓解治疗主要为小剂量激素联合一种免疫抑制剂治疗，如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸脂、钙调蛋白酶抑制剂等。

一般来讲，硫唑嘌呤为维持治疗的首选药物，常用剂量为2mg·kg^-¹·d^-¹。对病情重或难治的患者，可以使用环磷酰胺维持缓解治疗。

同时，近年来大量临床研究显示，利妥昔单抗既可用于诱导缓解治疗，亦可用于维持缓解治疗，且对复发或难治性AAV的维持治疗的疗效较好，已成为AAV诱导治疗和维持治疗的重要药物。除此之外，来氟米特（20~30mg/d）亦可作为二线维持缓解的治疗药物。

总而言之，AAV的治疗分为诱导缓解与维持缓解两个阶段，糖皮质激素联合免疫抑制剂是AAV诱导缓解的治疗药物，硫唑嘌呤是维持治疗的首选药物。其中用于诱导治疗，最常见的免疫抑制剂是环磷酰胺。

最后，刘翠华教授表示，AAV是一种多器官、多脏器受累疾病，也是疑难危重自身免疫性疾病，其诊治任重而道远！

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