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最近肺炎支原体感染高发季，耐药肺炎支原体成了热门话题，频繁出现「四环素牙」、「影响骨骼和牙齿的生长」、「8 岁以下儿童禁用」等关键词。面对耐药，我们用来上阵杀敌的武器本就不多，四环素牙，也让很多家长担心药物的使用安全，医生也是谨慎选择药物。儿童使用多西环素，有循证依据吗？发表在《JAMA Network》的一项 meta 分析 [1]，对大环内酯耐药性肺炎支原体感染比例的全球发展趋势进行了阐述。研究显示，耐大环内酯肺炎支原体感染比例的全球模式呈增加趋势，其中中国大陆甚至高达 79.5%。 表1 四环素类药物对常见病原微生物的抗菌活性 不同国家推荐有所不同。如美国和欧盟，推荐多西环素，不推荐米诺环素用于肺炎支原体感染；在日本，只有米诺环素颗粒剂批准用于儿科肺炎支原体感染 [3]。大环内酯类耐药肺炎支原体感染，米诺环素或多西环素，在 24 小时内实现退热以及在开始治疗后 3 天减少肺炎支原体 DNA 拷贝数方面更有效。临床常用四环素类药物合理应用多学科专家共识 [2]意见 10：不建议婴幼儿和 8 岁以下的儿童使用四环素类药物。无其他抗菌药物可用情况下, 在权衡利弊后, 允许所有年龄段儿童短疗程 ≤ 21d 使用多西环素。8 岁以下儿童使用较长疗程的四环素类药物可引起永久性牙变色。但与其他四环素相比，多西环素不太容易与钙结合，如果短疗程使用，多西环素引起牙齿染色的风险很低。美国 CDC 和儿科学会推荐多西环素作为所有年龄段儿童疑似立克次体病的首选治疗方法，允许对所有年龄儿童使用疗程 ≤ 21 d 的多西环素。常规不建议 18 岁以下的患者首选替加环素。多西环素：推荐剂量为 2 mg/（kg·次），q 12 h，口服或者静脉。米诺环素：首剂 4 mg/（kg·次），最大量不超过 200 mg，间隔 12 h 后应用维持量 2 mg/（kg·次），q12 h，口服，每次最大量不超过 100 mg。一般疗程为 10 d。仍推荐大环内酯类药物作为一线药物，但如果一线用药后 48～72 小时内发热未消退，建议改为二线药物。日本指导原则对米诺环素治疗 8 岁以上儿童大环内酯类耐药 MP 肺炎的推荐每日给药剂量为 2～4 mg/kg，分两次给药，推荐疗程为 7～14 d。8 岁以上小儿第一日按体重 2.2 mg/kg，每 12 小时 1 次，继以按体重 2.2～4.4 mg/kg，一日 1 次，或按体重 2.2 mg/kg，每 12 小时 1 次。体重超过 45 kg 的小儿用量同成人。儿童社区获得性肺炎诊疗规范（2019 年版）[7]一般来说，儿童社区获得性肺炎的抗生素疗程为 7 ～ 10 天，少数 14 天。轻度肺炎，可选 5～7 天疗程；中/重度肺炎：可选 10～14 天疗程。多西环素 2～4 mg/(kg·d），单次或分 2 次口服或静脉给药（最大日剂量 200 mg)；与其他四环素类抗菌药相比，多西环素不太可能引起幼儿牙齿永久性变色。所有年龄段患儿用药不超过 21 日。确诊支原体肺炎，对于免疫功能正常的患儿，我们通常使用大环内酯类或四环素类抗生素作为初始治疗。若一开始就启动多西环素的话，建议 7 天疗程。若确诊或疑似肺炎支原体肺炎的患儿对大环内酷类抗生素治疗无预期反应，建议使用四环素类或氟喹诺酮类抗生素；若选用多西环素，则疗程 10 天。临床使用新型四环素类药物治疗支原体肺炎，疗程一般仅为 5～7 天，在常规剂量下不会引起副作用。近期发表在《Pediatrics》上一项 meta 分析 [9]，对 8 岁前抗生素暴露与牙齿健康进行阐述。作者筛选了 756 篇文章，发现 34 篇符合条件：其中 18 篇研究四环素或四环素类抗生素，关于新型四环素类药物（多西环素和米诺环素，每天暴露于 > 20 mg/kg 剂量）的 5 项研究未发现与使用相关的染色（或龋齿或牙釉质缺陷）。结论：没有证据表明当前推荐剂量的新型四环素制剂（多西环素和米诺环素）会对牙齿健康产生不利影响。有必要进行进一步的前瞻性研究。从四环素改为多西环素会去除 C-6 处的羟基，这基本上使该化合物的钙结合能力减半，从而防止形成导致染色的离子复合物。 大环内酯类药物和多西环素对大环内酯类药物耐药性的疗效比较 [10]，分析 2014～2015 年和 2019～2020 年最近两次流行期间韩国四家医院的 MP 肺炎儿童。结果显示：与大环内酯类药物相比，使用多西环素治疗 MRMP 肺炎儿童的效果更好，退热时间更短，胸部 X 光检查也有所改善。不良反应为胃肠道反应，随访未见四环素牙等。 研究表明 [11] ：> 8 岁儿童重症肺炎支原体肺炎（SMPP）口服多西环素治疗安全、有效、价廉。但样本量较小且为回顾性研究。尤其是 8 岁以下数据多为个案报道或小样本研究。考虑使用四环素类或氟喹诺酮类作为替代抗菌药物 [12]。抗生素的选择应基于体外活性、临床疗效和考虑潜在的不良事件。需要进一步的前瞻性随机对照试验和对疗效和安全性问题的长期随访，以便在治疗困境中提供适当的指导。用药过程做好用药监护，如出现恶心、呕吐、皮疹、溃疡性食管炎、颅内压增高，注意防晒，以免过敏反应导致日光性皮炎等不良反应。 本文审核：中南大学湘雅二医院药学部 副主任药师 王颖
参考资料（上下滑动查看）:
[1] Kim K, Jung S, Kim M, et al. Global Trends in the Proportion of Macrolide- Resistant Mycoplasma pneumoniae Infections: A Systematic Review and Meta- analysis. JAMA Netw Open. 2022 Jul 1;5(7):e2220949.
[2] 临床常用四环素类药物合理应用多学科专家共识编写组, 中华预防医学会医院感染控制分会, 中国药理学会临床药理分会. 临床常用四环素类药物合理应用多学科专家共识 [J]. 中华医学杂志, 2023,103(30): 2281-2296.
[3] Okada T, Morozumi M, Tajima T, et al. Rapid effectiveness of minocycline or doxycycline against macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae infection in a 2011 outbreak among Japanese children. Clin Infect Dis. 2012 Dec;55(12):1642-9.
[4] 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 儿童肺炎支原体肺炎诊疗指南 (2023 年版)[J]. 中国合理用药探索,2023,20(3):16-24.
[5] Yamazaki T, Kenri T. Epidemiology of Mycoplasma pneumoniae Infections in Japan and Therapeutic Strategies for Macrolide-Resistant M. pneumoniae. Front Microbiol. 2016 May 23;7:693.
[6] 盐酸多西环素片说明书
[7] 倪鑫. 儿童社区获得性肺炎诊疗规范 (2019 年版)[J]. 全科医学临床与教育,2019,17(09):771-777.
[8] UpToDate 临床顾问
[9] Ravindra D, Huang G, Hallett K, et al. Antibiotic Exposure and Dental Health: A Systematic Review. Pediatrics. 2023 Jul 1;152(1):e2023061350.
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[11] 庞英, 雷勋明, 江南静, 等. 多西环素在儿童重症肺炎支原体肺炎中的应用价值 [J]. 儿科药学杂志,2021,27(10):9-11.
[12] Lee H, Yun KW, Lee HJ, et al. Antimicrobial therapy of macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae pneumonia in children. Expert Rev Anti Infect Ther. 2018 Jan;16(1):23-34.
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