浅析SRT2183与疾病的关系

SIRT1是Sirtuin家族成员之一，其在疾病中的研究也有很多，如糖尿病、心血管疾病、炎症、神经退行性疾病和癌症等。作为一种新的肿瘤生物标志物，SIRT1通过多种途径参与肿瘤的发生发展过程。SRT 2183 是一种选择性 Sirtuin-1 (SIRT1) 激活剂，通过研究SRT2183对肿瘤细胞的生长抑制作用，对于在未来的医药研究中探索SRT2183的体内抗肿瘤作用具有重要的意义。

1、  SRT2183与卵巢癌的关系

卵巢癌是女性中较常见的恶性肿瘤之一，SIRT1在卵巢癌中表达水平明显升高,可通过自噬,氧化应激,免疫应答,血管生成及信号分子途径来促进卵巢癌的发生发展,包括卵巢癌细胞增殖,凋亡,侵袭,转移,化疗耐药及预后。

有研究者发现SRT2183可以显着抑制卵巢癌细胞的增殖并诱导细胞凋亡，观察到SRT2183可以诱导自噬，阻断自噬可显著抑制SRT2183的抗癌作用。这表明SRT2183的抗癌作用依赖于自噬。

研究者用SRT3处理 OVCAR-2780 和 A2183 细胞。通过细胞活力测定、细胞凋亡测定，并通过蛋白质印迹法和免疫荧光法检测自噬水平。使用免疫印迹法检测AKT/mTOR/70s6k和MAPK信号通路的活性，发现SRT2183可抑制卵巢癌细胞的生长，增加BAX、裂解半胱天冬酶3和裂解-PARP的积累，降低抗凋亡Bcl-2和Mcl-1的水平。

SRT2183提高了LC3II水平，增强了p62/SQSTM1的降解。SRT2183增加了GFP-LC3点的形成，并诱导了自噬体的成熟。同时研究者发现敲除自噬相关的 5 和 7 会损害SRT2183 的抗癌活性，这意味着 SRT2183 通过诱导自噬损害了卵巢癌细胞。SRT2183减少了p-Akt、p-mTOR和p-70s6k的积累，并激活了p38 MAPK信号通路。这表明Akt/mTOR/70s6k和p38 MAPK信号通路可能参与SRT2183介导的自噬和凋亡[1]。

在医药研究中，SRT2183抑制剂可以作为体外或者小鼠模型研究的研究工具。筑药网提供高纯度的SRT2183抑制剂产品供科研使用，可以满足于医药研发工作者的化合物活性筛选研究需要。同时筑药网也提供满足医药研发人员直接使用的医药中间体产品，用于化合物合成的需要。

2、SRT2183与胶质母细胞瘤 （GBM）的关系

研究发现SRT2183抑制胶质瘤细胞生长、诱导胶质瘤细胞周期停滞和凋亡。内质网应激在SRT2183诱导的胶质瘤细胞死亡中起作用，自噬的刺激与内质网应激通路的触发直接相关。鉴于此推断胶质母细胞瘤中的内质网应激是由SRT2183引起的，因此研究者想通过激活自噬机制来寻求SRT2183治疗的功能，发现SRT2183可以诱导神经胶质瘤细胞自噬。

SRT2183抑制了神经胶质瘤细胞的生长，并在体外破坏了神经球。此外，SRT2183诱导胶质瘤细胞周期停滞和凋亡，同时上调促凋亡 Bim 和下调 Bcl-2 和 Bcl-xL。

值得注意的是，在暴露于SRT2183时，神经胶质瘤细胞中的内质网应激被触发，而预先暴露于神经胶质瘤细胞中 4-PBA，显着拮抗SRT2183介导的生长抑制。此外，SRT2183诱导的胶质瘤细胞自噬和自噬的药理学调节似乎不影响SRT2183抑制的细胞生长。值得注意的是，神经胶质瘤细胞中 p65 NF-κB 和 STAT3 的乙酰化和磷酸化受到SRT2183的差异影响[2]。

3、SRT2183与骨质疏松的关系

破骨细胞是一种高度分化的多核巨细胞,是骨组织吸收的主要功能细胞，参与和贯穿了生命始终的骨改建过程。它的形成和活性异常可导致骨质疏松、类风湿关节炎、关节置换后假体无菌性松动等许多疾病，骨质疏松症是一种多因素导致的全身代谢性骨骼疾病,其治疗靶点主要集中在抑制破骨细胞的活性及促进成骨细胞的形成方面。[3]

破骨细胞吸收随着年龄的增长而显着增加，会导致骨质疏松症。当Sirt1从破骨细胞中取出时，小鼠表现出更大的骨吸收和较差的骨量。有研究者研究了假定的 Sirt1 激活剂、白藜芦醇 （RSV）、SRT2183 和 SRT1720 对来自野生型 （WT） 和破骨细胞特异性 Sirt1 敲除 （OC-Sirt1KO） 小鼠和 RAW264.7 小鼠巨噬细胞系的原代小鼠骨髓细胞 （BMC） 的破骨细胞形成和活性的离体影响。研究者发现了发现 SRT2183 和 SRT1720 抑制 BMC 和 RAW264.7 细胞中破骨细胞和肌动蛋白带的形成，而 RSV 则不然。

研究者还观察到，OC-Sirt1KO小鼠表现出较少的骨密度，并且从这些小鼠中收获的BMCs比从同窝对照中收获的BMC产生更多的破骨细胞。SRT2183和SRT1720都减少了OC-Sirt1KO小鼠BMC的破骨细胞和肌动蛋白带的形成。SRT2183 和 SRT1720 还分别在给药后 3 小时和 6 小时内显着破坏了由 WT 小鼠的 BMC 产生的成熟破骨细胞的肌动蛋白带。此外，这些化合物抑制了成熟破骨细胞的吸收活性[4]。

4、SRT2183在淋巴瘤上的关系

 有研究发现STAT3 是 GADD45G 基因 NF-κB 的辅阻遏物，并为 HDACi 与 SIRT1 激活剂的联合作为淋巴恶性肿瘤的潜在新治疗策略提供了体外概念验证，SIRT1 激活剂 SRT501 和 SRT2183 抑制与 STAT3 和 NF-κ B p65 脱乙酰化相关的人恶性淋巴细胞的增殖和诱导细胞凋亡 。

 研究者探索了SIRT1 激活剂（SRT501 和 SRT2183）单独使用以及与Panobinostat联合使用在一组恶性淋巴细胞系中的生物学和基因表达反应方面的活性[5]。

 Panobinostat是一种组蛋白脱乙酰酶抑制剂 （HDACi） ，可抑制 I、II 和 IV 类 HDAC 的含锌催化结构域，显示出对各种恶性肿瘤，尤其是淋巴恶性肿瘤的临床和临床前活性。SRT501 是白藜芦醇的专有配方，具有增强的药代动力学特性和更高的口服生物利用度。

 SRT501 和 SRT2183 诱导生长停滞和细胞凋亡，同时伴有 STAT3 和 NF-κB 的去乙酰化以及 c-Myc 蛋白水平的降低。PCR芯片显示，SRT2183导致促细胞凋亡和DNA损伤反应基因的mRNA水平增加，并伴有磷酸化H2A.X水平的积累。SRT2183与Panobinostat联合使用增强了单独由任何一种化合物介导的抗生长和抗存活作用。

基于以上SRT2183抑制剂在疾病上的种种研究说明，寻找已知 SRT2183 抑制剂的衍生物或具有更高效力和选择性的新型 SRT2183 抑制剂对于探索治疗疾病的药物至关重要。筑药网在医药中间体研发领域经验丰富，提供科学研究使用的激酶抑制剂，以及苯环类中间体、杂环类中间体和吲哚类中间体等，同时也提供PROTAC、ADC和寡核苷酸药物研发中所需要的分子砌块产品。

参考文献：

[1]Sun T, Hu Y, He W, Shang Y, Yang X, Gong L, Zhang X, Gong P, Yang G. SRT2183 impairs ovarian cancer by facilitating autophagy. Aging (Albany NY). 2020 Nov 20; 12:24208-24218 .

[2]Ye, T., Wei, L., Shi, J. et al. Sirtuin1 activator SRT2183 suppresses glioma cell growth involving activation of endoplasmic reticulum stress pathway. BMC Cancer 19, 706 (2019). https:///10.1186/s12885-019-5852-5

[3]王想福，孙凤歧等. 破骨细胞与骨质疏松症的关系研究进展. 掌桥科研 (2015). DOI:10.3969/j.issn.1006-7108.2015.11.028

[4]Thiyagarajan R, Gonzalez MR, Zaw C, Seldeen KL, Hernandez M, Pang M, Troen BR. SRT2183 and SRT1720, but not Resveratrol, Inhibit Osteoclast Formation and Resorption in the Presence or Absence of Sirt1. J Bone Res. 2023;11(4):1000235. Epub 2023 May 16. PMID: 37711761; PMCID: PMC10500633.

[5] Scuto, A., Kirschbaum, M., Buettner, R. et al. SIRT1 activation enhances HDAC inhibition-mediated upregulation of GADD45G by repressing the binding of NF-κB/STAT3 complex to its promoter in malignant lymphoid cells. Cell Death Dis 4, e635 (2013). https:///10.1038/cddis.2013.159