美国批准，瑞普替尼终于上市！实现肺癌细胞79%缩小或消失！

01

ROS1融合介绍

在中国非小细胞肺癌患者中，ROS1融合是一种罕见的突变，其比例约为2%~3%。然而，由于中国非小细胞肺癌患者的数量庞大，对于ROS1融合阳性转移性非小细胞肺癌的治疗和生存仍然需要临床医生的重视和关注。靶向治疗是ROS1融合阳性转移性非小细胞肺癌的一线标准治疗。目前已经批准使用的ROS1-TKI包括克唑替尼和恩曲替尼，两者的系统疗效相似。此外，患者经常出现脑转移情况。约有40%的ROS1融合阳性转移性非小细胞肺癌患者在初诊时已经发生了脑转移；在接受克唑替尼治疗过程中，约有50%的患者会出现脑转移情况。目前面临的紧迫问题包括如何进一步提高系统治疗的效果，同时提高脑转移患者的颅内治疗效果，延缓基线无脑转移患者的脑转移和疾病进展。

02

过去非小细胞肺癌ROS1融合治疗方案

  克唑替尼：

克唑替尼对于ROS1融合非小细胞肺癌（NSCLC）患者的长期生存有益处。在Ⅰ期PROFILE1001研究中，该药的中位总生存期（OS）可达51.4个月，中位无进展生存期（PFS）可达19.3个月。OO-1201研究显示，该药可使127例ROS1阳性NSCLC患者的客观缓解率（ORR）达到71.7%，中位PFS为15.9个月。国内一项回顾性研究发现，ROS1融合NSCLC患者一线接受克唑替尼治疗，中位PFS可达23个月，中位OS长达60个月。另一项国外小样本真实世界研究结果同样证明，在患者曾经接受克唑替尼治疗后出现耐药的情况下，应用另一种TKI可使中位OS延长至90.3个月。

恩曲替尼：

根据2022年（WCLC）大会所公布的数据显示，恩曲替尼在非小细胞肺癌ROS1阳性患者一线治疗中的疗效显著。其客观缓解率高达68.7％，中位总生存时间达到47.7个月，持续缓解时间长达35.6个月，无进展生存期为17.7个月。此外，这项研究还突出了恩曲替尼在治疗脑转移患者中的卓越表现，客观缓解率高达80.0％，并且不良反应可控。

03

FDA批准依据

美国(FDA)2023年11月15日已批准瑞普替尼（repotrectinib）用于治疗非小细胞肺癌ROS1阳性的局部晚期或转移性患者。此决定基于注册期1/2TRIDENT-1试验(NCT03093116)的数据，该试验将在2023年11月27日前向FDA提交有关该药物获批决定的信息，以依据《处方药使用者付费法案》做出决策。

这项全球、开放标签、多中心的TRIDENT-1试验，旨在评估瑞普替尼repotrectinib在晚期实体瘤（包括非小细胞肺癌）患者中的安全性、耐受性、药代动力学和疗效。研究分两个阶段。在第二阶段，将招募患者加入六个扩展队列，包括ROS1阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，以及经治或未经治的NTRK阳性晚期实体瘤患者。

本研究的第一阶段旨在确定药物的剂量限制性毒性，确定推荐的第二阶段药物剂量，以及确定药物代谢动力学终点。第二阶段主要研究终点客观缓解率。(ORR)。次要终点包括缓解持续时间(DOR)、临床获益率、无进展生存期(PFS)、总生存期和颅内ORR。

图1，肿瘤缓解率

安全性分析研究了在TRIDENT-1研究的1期和2期中有287名患者接受了2期剂量组的治疗。疗效分析包括了1期和2期中已具有ROS1融合的患者。

该试验的主要结果显示，截止到2022年2月11日，对于未接受TKI治疗的晚期非小细胞肺癌ROS1患者，确诊的疗效客观有效率（ORR）为79%(n=56/71），而在中国组11名患者的ORR更是高达91%，也就是有91%的患者肿瘤缩小或者消失了。其中有4名患者(6%)完全缓解，52名患者(73%)部分缓解。中位（mDOR）达34,1个月。

图2，一组患者的OS和PFS

中位数随访时间为10.2个月，预计至少在6、9、12和18个月内保持缓解的患者的百分比分别为91%、88%、85%和76%。

PFS范围为0到40.4个月。在患者6个月、9个月、12个月和18个月时，保持无进展的可能性分别为91%、85%、82%和72%。

在之前接受过TKI治疗的100名患者中，接受了一种TKI和铂类化疗的患者中，（ORR）为42%。而之前接受了两种TKI但没有进行化疗的患者中，这一比例为28%。另外，在接受了两种TKI治疗但没有进行化疗的患者中，这一比例为36%（n=20/56）。在没有进行化疗的情况下，接受了一种TKI预处理的ROS1G2032R突变患者中，这一比例为59%。

图3，时组OS和PFS

就安全性而言，在1/2期的合并患者群体中，repotrectinib总体耐受性良好，并且没有发现新的安全问题。常见的治疗不良反应是头晕（出现在61%的患者中，不论程度），在接受2期剂量治疗的患者中，也观察到了相似的安全性结果。

04

瑞普替尼的耐药机制

此外,下一代TKI抗药性机制也是临床研究的热点。通过对14例接受瑞普替尼治疗后进展的ROS1-TKI初治患者数据的分析,我们发现瑞普替尼抗药突变并未出现,但可能出现更多的替代通路突变。因此,基于抗药性机制的联合治疗模式值得进一步探索。

讨论

在中国，肿瘤创新药的研发蓬勃发展，越来越多的ROS1-TKI可能在不久的将来就会获批并应用于临床。临床医生需要对于ROS1+mNSCLC的未来治疗格局进行深入思考和清醒认识。我们所面临的最重要问题之一是如何在治疗中采取正确的策略，尽最大可能延长ROS1突变转移性NSCLC患者的总生存时间。从临床需求出发，我们应该优先选择既具有系统性疗效又能够有效治疗颅内转移的药物作为一线治疗。一线治疗的疗效和持久性将为后续治疗提供基础，对于实现长期生存至关重要。