有双膦酸盐药物服用史的患者拔牙前要用抗生素吗？——拔牙拔牙围手术期预防性使用抗生素对术后并发症影响

新用户68304407 2024-01-25 发布于天津

展开全文

王仁义赵呈智潘剑

口腔疾病防治全国重点实验室、国家口腔医学中心国家口腔疾病临床医学研究中心四川大学华西口腔医院口腔颌面外科成都 610041

DOI：10.7518/gjkq.2023079

摘要

拔牙术后可能发生肿胀、出血、感染、干槽症等并发症。为了预防或减少并发症的发生，医生常使用抗生素治疗。但当前对于拔牙围手术期是否使用抗生素仍然存在争议。目前，阿莫西林和阿莫西林/克拉维酸是拔牙围手术期最常用的抗生素。目前没有明确的证据表明抗生素给药时间（术前、术后或两者）对于预防术后并发症的发生很重要，而术后抗生素持续使用时间中位数为3~4 d。根据患者的全身情况以及患牙所处位置的不同，拔牙围手术期患者使用抗生素存在差异。本文将从抗生素的种类、使用原则、时间和使用方式，以及抗生素的管理等方面进行综述，以便为临床医生应对拔牙术后并发症提供参考。

关键词：抗生素；拔牙术；术后并发症

由于龋齿、牙周炎、外伤、阻生牙、正畸治疗需要等原因，拔牙术在口腔科经常进行。但拔除患牙后，疼痛、肿胀、出血、张口受限、感染、干槽症等术后并发症的发生将影响患者咀嚼、说话、口腔卫生的保持以及其他的日常活动，从而带来极大不便。在临床上，为了减少甚至避免并发症的发生，静脉注射或口服抗生素成为一种治疗手段。我国的抗生素使用指南[1]也有指出：对于清洁污染手术建议预防性使用抗生素来避免严重的并发症，而拔牙手术应属于此列。文献[2]中报道：在拔除第三磨牙后，并发症的发生率为3.5%~14.8%，而拔除第三磨牙以外的牙齿的并发症则是1%~5%。使用抗生素后可以将第三磨牙拔除术后并发症的风险降低38%[3]，尤其是在预防术后感染和干槽症的发生方面，预防性使用抗生素显示出有利的结果。

抗生素的过度使用会导致细菌耐药的发生[4-5]。有研究[6]指出：在世界范围内，2019年估计有495万例死亡病例与细菌耐药相关，其中127万例死亡直接由细菌耐药引起。有研究[7]报道门诊中51.4%的抗生素处方开具不适当。口腔治疗开出的抗生素约占所有抗生素处方的11.3%，其中拔牙占据了极大部分[8]。为了减少细菌耐药而引起的严重不良事件，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）建议尽量减少抗生素的使用，并且多个国家也出台了相关的指南和要求[9]。除了细菌耐药以外，抗生素还会引起过敏、腹泻、恶心等不良反应[10]。在多个研究[4,11-13]中发现：与对照组相比较，使用抗生素并没有使拔牙后并发症的发生率明显降低；同时，也有学者[14]认为：对于健康成年患者进行常规拔牙术，由于术后本身的感染率较低，抗生素的使用不仅不能降低感染率，还会造成更多的不良事件发生。目前对于是否使用抗生素来预防拔牙术并发症的发生存在争议。

本文通过对近年的文献进行归纳总结，以期为口腔医生的临床工作带来帮助。

1 抗生素种类

葡萄球菌、链球菌和厌氧杆菌是口腔外科术后伤口感染的最常见致病菌[9,15]，因而，口腔医生在患者拔牙术后最常开具广谱抗生素以避免并发症的发生。拔牙术中常使用的抗生素包括青霉素类、硝基咪唑类、头孢菌素类、β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂、四环素类、大环内酯类、林可酰胺类[1,9-10]。多名研究者[9,16-17]发现：阿莫西林以及阿莫西林/克拉维酸因其适度的抗菌谱，良好的成本效益，并且较少引起不良反应，常作为拔牙术后最常使用的抗生素，是牙科领域抗生素的一线用药。而二线用药在各国之间因地域、政策、人口等多方面因素而有所不同。由于目前的证据显示：与不使用抗生素的患者相比，预防性使用抗生素在预防术后疼痛、出血、张口受限、肿胀这些方面没有显示出优越性[10]，因此，抗生素主要用于预防术后感染和干槽症的发生。

1.1 青霉素类

该类抗生素主要通过抑制细菌细胞壁的合成来发挥作用。其中，阿莫西林与氨苄西林对革兰阳性球菌和部分格兰阴性杆菌有抗菌活性，常用于治疗牙周脓肿，也作为预防感染性心内膜炎的一线用药。在日本，阿莫西林以及阿莫西林和β-内酰胺酶抑制剂联合用药被推荐作为治疗牙源性感染的一线用药[16]；青霉素V则适用于敏感革兰阳性球菌引起的轻症感染，也用于治疗牙周脓肿，但不能用于严重的感染。

1.2 硝基咪唑类

能够破坏细胞核DNA抑制蛋白质合成过程，对厌氧杆菌具有高度抗菌活性。甲硝唑可与第一、二代头孢菌素联合作为头颈部手术（经口咽部黏膜）围手术期预防用药，也可作为牙周脓肿治疗的二线用药。奥硝唑显示出与甲硝唑相似的作用。但对于存在胃肠道疾病的拔牙患者，应酌情、酌量使用，或使用青霉素类抗生素。

1.3 头孢菌素类

头孢类抗生素能够与青霉素结合蛋白结合并抑制细胞壁合成发挥抗菌作用。其中，头孢氨苄、头孢拉定属于第一代头孢菌素，对需氧革兰阳性球菌具有较好的抗菌活性，主要适用于对青霉素耐药的患者，治疗敏感菌所致的轻症病例，但二者对有肾功能异常的患者应酌情、酌量使用。头孢克洛属于第二代头孢菌素，对于革兰阳性球菌的抗菌活性与第一代相仿或略差，但其对部分格兰阴性杆菌有抗菌活性。一、二代头孢菌素常作为口腔颌面外科手术的推荐用药，对于青霉素耐药患者，可以将其作为拔牙术后青霉素类抗生素的替代用药。而生物利用度低的第三代头孢菌素因组织转运不良，可能会增加耐药菌的风险，且成本较高，近年来拔牙术后使用率逐渐减低[18-19]。

1.4 β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂

阿莫西林/克拉维酸，通过抑制细菌细胞壁的合成来抗菌，对甲氧西林敏感葡萄球菌和部分厌氧杆菌具有良好抗菌作用，阿莫西林与克拉维酸的联合拓宽了阿莫西林的抗菌谱，显示出更强的抗菌活性[20]，主要用于严重的牙源性感染伴弥散性蜂窝织炎或对阿莫西林无反应的牙源性感染，因而，近年来，其成为患者拔牙术后最常用的抗生素之一。

1.5 四环素类

强力霉素属于第二代四环素类药物，能够抑制细菌蛋白的合成，有效抑制口腔厌氧菌生长，但因其不良作用，不能用于8岁以下小儿患者以及肾功能减退患者，避免用于孕妇和肝病患者。拔牙术后用药也因其不良作用而受限。

1.6 大环内酯类

该类药物对革兰阳性菌、厌氧菌具有抗菌活性，但其抗炎作用超过其抗菌作用[15]，在拔牙相关研究和临床实践中较少使用。克拉霉素通过抑制细菌核酸的合成发挥作用，有一定的肾毒性。红霉素也有一定的肝肾毒性，可作为心脏病患者预防细菌性心内膜炎用药及口腔用药。

1.7 林可酰胺类

克林霉素能够抑制病原菌蛋白质合成，对革兰阳性菌及厌氧菌具有良好的抗菌活性，可将其作为青霉素过敏患者预防感染性心内膜炎的二线用药，其也在多个国家作为牙科手术后的二线用药[17]，但当患者存在肾脏疾病时，应减量使用，避免用于新生儿、孕妇以及肝功能损害患者。

2 抗生素使用原则、使用时间和使用方式

2.1 使用原则

基于细菌耐药的严峻形势，口腔医生欲预防性使用抗生素时，应综合考量：1）预防性使用是否适当；2）确定最有可能引起术后感染的菌群；3）尽可能按照需要选择窄谱抗生素；4）同等效果的2种抗生素，选择较便宜的一种；5）在适当的时间使用合适的剂量；6）短期使用抗生素；7）避免可能用于治疗严重败血症的抗生素；8）不要使用抗生素来掩盖手术失误；9）定期审查抗生素的预防方案[21]。

2.2 术前、术后、术前和术后联合用药的比较

有研究[14,22]发现：在第三磨牙拔除术前或进行时单剂量给予抗生素有助于减少术后感染和干槽症的发生。但其他研究者[20]证明：仅仅是术前单一剂量的抗生素可能不足以减少术后感染和干槽症的发生率。通过比较单独术后给药（术后5 d）与术前（术前2 d）和术后联合给药对疼痛、炎症或感染风险的影响，发现二者没有差异[15]。通过这一发现，研究者[15]认为：对于既往无感染史的健康患者，术前抗生素方案是不必要的。一些学者[23]也发现：与术前服用阿莫西林相比，第三磨牙拔除术后服用阿莫西林对术后恢复具有显著的有益影响。但另外有研究[16,18]发现：通过术前给予抗生素可以增加血液和组织中抗生素的水平来达到显著降低术后感染的发生率，并通过术后持续给予抗生素2~3 d来巩固这种成果。而根据一项系统评价[10]显示：术前、术后或术前和术后联合运用抗生素对于预防术后并发症没有明显差异。

2.3 抗生素的使用持续时间

2017年，WHO指南中指出：延长（超过24 h）预防性抗生素疗程除了单次术前剂量外，不会产生额外的益处[24]。但另一项研究[25]中发现：在拔除低位的下颌第三磨牙前1 h给予阿莫西林并持续3 d，将能够有效阻止术区感染的发生。根据患者不同的情况，口腔医生给予抗生素的时间多不一致。文献[16]报道抗生素的中位给药时间为3或4 d，而日本化学治疗学会和日本外科感染学会（the Japanese Society of Chemotherapy and Japanese Society for Surgical Infection，JSC/JSS）制定的临床实践指南建议：给药时间从手术前1次持续到手术后48 h。目前，关于拔牙术后抗生素的使用持续时间尚没有统一标准。

2.4 抗生素的使用方式

口服用药因其便利性以及全身反应轻，在拔牙术后最常使用。然而在某些情况下，长时间的口服用药会导致患者的依从性降低，甚至可能导致抗生素耐药，这时候静脉注射抗生素提供了快速的治疗作用，并且可以在一定程度上保证患者的依从性和使用的安全性[26]。有研究[27]发现：术前单次静脉注射窄谱抗生素显示出与术后口服广谱抗生素相同的预防效果。有学者[28]通过比较围手术期静脉注射和口服抗生素也发现：二者对于预防第三磨牙拔除术后感染和干槽症的发生没有明显差异。因此，对于符合使用静脉注射抗生素指征的患者，也可以进行静脉注射以预防术后并发症。

3 抗生素的治疗管理

抗生素的使用、患者的年龄、全身性疾病的存在、拔牙的复杂性、手术时间、手术技术、手术经验等因素都将影响拔牙后并发症的发生率[11]。因此，对于不同难度以及具有不同全身健康状况的患者，其拔牙术后是否使用抗生素也有所不同。

3.1 全身情况健康的患者

3.1.1 除第三磨牙外正常萌出的牙齿

在一项随机对照试验中（n=150），牙拔除术后接受了5 d阿莫西林和甲硝唑治疗的患者组（n=75），其并发症发病率（16%）较安慰剂组更高（13.2%）[4]。也有研究[12,29]发现：对于正常萌出的牙齿，其拔牙术后并发症发生率低，症状较轻且具有自限性，疼痛是术后的主要并发症，而疼痛的强度与抗生素治疗相关性不大。因此，在常规拔牙术后使用抗生素不仅价值不大，而且可能有害，特别是在滥用抗生素所导致的细菌耐药方面。

3.1.2 第三磨牙或阻生牙

以往的研究[2,30]中报道：第三磨牙拔除术后感染的发生率为3.16%，而在预防性使用抗生素后，相对感染风险降低70%，干槽症的发病率也相对降低了39%，术后使用补救性镇痛的患者数量也明显减少，风险相对降低51%。尽管也有研究[31-32]认为：由于目前第三磨牙拔除后感染率较低，使用抗生素后没有明显的益处，并且对于干槽症的预防也没有显示出优越性。但近年来发现：阿莫西林等常用抗生素在预防拔除术后感染方面的无效性，可能是由于抗生素耐药性引起的[33]。在一项全面的系统评价[10]中显示：预防性使用抗生素能够减少健康成人阻生第三磨牙拔除术后感染和干槽症的发生率，大概每19名使用抗生素的患者就能够减少1例感染的发生，以及每46名使用者能够避免1例干槽症的发生。但每32名使用者中可能发生1例轻微的不良事件，并且，抗生素对于预防术后出血、肿胀、疼痛以及张口受限没有显示出有益的结果[10]。总的来说，目前大多数研究者[34]仍倾向于在第三磨牙或阻生牙拔除术后进行抗生素治疗，并可结合激素类药物与非甾体抗炎药缓解术后疼痛、肿胀。笔者建议：临床医生应综合评估操作难度、患者情况、风险与收益等多方面因素后，个体化用药。

3.2 全身状况不佳的患者

3.2.1 存在颌骨骨坏死风险的患者

双膦酸盐药物和贝伐单抗等抗血管生成药物通常被用来抑制破骨细胞的骨吸收或预防肿瘤骨转移、巨细胞瘤或骨髓瘤患者的骨破坏和高钙血症[35]。但由于这些药物的使用，拔牙术后发生药物相关性颌骨骨坏死的风险极大增高[36]，其中60%~82%的颌骨骨坏死患者在发病前接受了拔牙手术，发病率为0%~14.8%[37-39]，多名专家[26]建议：使用这些药物的患者尽量避免拔牙，然而对于那些极大影响患者生活质量的患牙，在某些情况下是需要拔除的。

有研究[40]报道：那些被拔除的患牙原先存在的感染才是导致颌骨坏死的诱发因素。在一项回顾性研究[26]中发现：通过拔牙术前1 d以及术后持续3~4 d，每天单次静脉注射1 000 万IU青霉素和一期闭合创口，具有双膦酸盐药物使用史的患者拔牙术后发生骨坏死的概率仅为2.4%（2/82），并且发生颌骨坏死的2名患者还接受了头颈部放射治疗，这可能使骨坏死的发生率被高估；同时，研究[41]显示：曾接受放射治疗的患者拔牙术后使用抗生素也是预防颌骨坏死发生的一种治疗手段。因此，对于可能发生颌骨坏死的高风险人群，应预防性使用抗生素来减少拔牙术后并发症的发生率。

3.2.2 感染性心内膜炎高风险患者

感染性心内膜炎是一种由葡萄球菌、链球菌、真菌和铜绿假单胞菌等病原体引起的心内膜感染性疾病，其发病率为0.3‱~1‱，可导致高死亡率[9,42]。由于牙科手术有58%~100%可能导致菌血症，对于健康个体，菌血症通常是短暂并且无影响的（<1 h）[43]，但对于感染性心内膜炎易感个体，这导致其发生感染性心内膜炎的可能将大大增加[44]。因此，多个国家的指南推荐预防性使用抗生素以降低感染性心内膜炎发生的概率。然而，英国国家健康与护理研究所（the National Institute for Health and Care Excellence，NICE）于2008年出版以及2016年更新的指南中指出：将单次的牙科操作与日常刷牙相比较，刷牙由于其反复的细菌暴露，导致感染性心内膜炎的风险反而更高，所以对于可能发生感染性心内膜炎的成年人和儿童，在牙科操作后，不应给予抗生素来进行预防[45]。但在随后的研究[43,46]中发现：伴随着预防性抗生素使用的减少，术后感染性心内膜炎的发病率明显提高。有报道[47]显示：1名患者在以往的多次牙科操作中因预防性使用抗生素，术后未出现感染，但由于NICE指南的改变，在未预防性使用抗生素的牙科操作后10 d，因感染性心内膜炎导致中风而发生死亡。并且，在多个动物实验[46]中也证明：抗生素能够通过抑制细菌在心内膜上的黏附和增殖来避免心内膜炎的发生。而通过比较拔牙后血液中活菌量发现：预防性使用抗生素能够降低拔牙后血液中活菌的检出率[42]。因此，对于可能发生感染性心内膜炎的高风险患者，在评估后，应预防性使用抗生素来避免心内膜炎的发生。

3.2.3 免疫功能过低者

免疫功能低下者是指免疫系统受损或减弱的患者，其对感染无法作出正常反应，一般分为先天性疾病和获得性疾病[48-49]。先天性疾病包括T细胞或B细胞缺陷、巨噬细胞功能障碍；获得性疾病则是：1）由人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染发展为获得性免疫缺陷综合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）的患者；2）患有血液系统恶性肿瘤的患者；3）受固有免疫疾病影响的免疫缺陷患者，同时存在实体恶性肿瘤、实体器官移植、炎性疾病或风湿病，以及同时接受免疫调节药物治疗或化学治疗的患者；4）伴有任何程度免疫缺陷的生理或病理状态的患者[48]。在英国的综合牙科学院（the Faculty of General Dental Practice，FGDP）2020年出版的指南[50]中指出：没有证据表明常规预防性使用抗生素能够避免阻生牙和牙根拔除后的并发症，即使是对免疫功能低下的患者也不建议预防性使用抗生素。但是，对于需要拔除第三磨牙的免疫系统功能异常患者，其术后感染的发生率高达25%[11]。并且，拔牙术后的暂时性菌血症对于免疫功能过低患者而言可能是致命的，使其发生感染性心内膜炎的风险极大增加[44]。因此，对于这些患者，拔牙围手术期给予抗生素从而降低术后并发症的风险是必要的。

3.2.4 其他系统性疾病

对于高血压患者，一般是在其血压控制后再进行拔牙手术；对于控制后，血压仍高于正常值的患者，高血压可能会导致拔牙后伤口止血困难，进而影响愈合过程，但目前没有证据[51-52]表明抗生素的使用能够影响拔牙后出血，因而对于高血压患者使用抗生素是没有指征的。

糖尿病患者由于血糖控制不佳，其体内的高血糖环境利于细菌的定植、生长，并且高血糖环境会损害患者机体各个器官使患者自身免疫力下降，而这些变化会导致伤口愈合不良、延迟和伤口感染[53]。有研究者[54]认为：与未预防性使用抗生素治疗的糖尿病患者相比，预防性使用抗生素的糖尿病患者在拔牙后发生并发症的风险明显降低。然而，目前缺乏关于糖尿病患者拔牙后是否预防性使用抗生素的研究，仍需要更多的研究来得出具体的结论[10]。

4 结语

综上所述，阿莫西林和阿莫西林/克拉维酸是目前拔牙围手术期最常用的抗生素，而二线用药根据各国的具体情况有所不同。没有明确的证据表明抗生素给药时间（术前、术后或两者）对于预防术后并发症的发生会有所不同，而术后抗生素持续使用时间中位数为3~4 d。对于全身健康患者拔除已萌出患牙，不推荐预防性使用抗生素；对于阻生的第三磨牙，大部分研究者发现：抗生素的使用有助于减少术后感染、干槽症的发生，并且减少了拔牙后补救性镇痛的发生。对于全身健康不佳者，如有双膦酸盐药物或其他可能导致颌骨坏死的药物服用史、放射史、可能发生感染性心内膜炎等高风险患者以及免疫功能障碍的患者，建议使用抗生素以避免产生严重的不良反应；对于高血压患者拔牙术后没有指征预防性使用抗生素，而对于糖尿病患者预防性使用抗生素可能带来有益结果。拔牙术后是否需要使用抗生素以及选择抗生素的种类、使用时间等，除了根据上述的条件，医生还应在综合评估患者的全身情况、牙齿操作难度以及患者的风险与收益等后，进行个体化用药，避免经验性用药。同时，需要更多、更科学的临床研究来指导术后抗生素的用药情况。