脑梗治疗抗板or抗凝？神内医生：掌握这3点就够了！

当患者脑梗原因归属动脉粥样硬化，需抗血小板治疗，但同时合并抗凝指征，到底应该如何决策呢？

病例一：右侧分水岭脑梗（考虑低灌），既往右侧颈内动脉慢性闭塞、糖尿病、房颤。

病例二：短暂性脑缺血发作（TIA）（考虑动脉粥样硬化型），合并卵圆孔未闭房间隔缺损、房颤；同时合并高血压、糖尿病。

病例三：患者半年前冠心病（CHD）支架术后，合并房颤，本次新发脑梗（考虑动脉粥样硬化病因）。

从机制、指南、既往研究寻找答案

一

抗板和抗凝预防血栓形成机制如何？

抗栓药物通过抑制血小板聚集和凝血来减少血栓栓塞事件。药物代表为抗血小板药物和口服抗凝药。

首先，我们来回顾一下抗板和抗凝预防血栓形成机制：

1.血小板通路和常用的口服抗板药物

• 内皮的破坏暴露了内皮下基质的粘附蛋白即胶原蛋白和von Willebrand因子（vWF），它们与血小板受体糖蛋白（GP）可以发生相互作用。
  
  
• 细胞内信号通路导致释放强大的血小板激活剂，如二磷酸腺苷（ADP）、肾上腺素、血清素、凝血酶和凝血素A2。最终，GP IIb/IIIa与纤维蛋白原结合，导致血小板聚集。

血小板通路和常用的口服抗板药物

2.抗凝系统和口服IIa和Xa因子抑制剂

• 血管损伤导致组织因子（TF）暴露。TF与因子VIIa结合并形成外源性酶复合体激活因子IX和X。
  
  
• 因子IXa与因子VIIIa结合并形成内源性酶复合体（也可由接触激活），激活因子X变成Xa，因子Xa与因子Va结合形凝血酶原，然后转化因子II变成IIa（凝血酶）因子，IIa进一步放大凝血系统，将可溶性的纤维蛋白原转化为不溶性纤维蛋白，并活化血小板。
  
  
• 非维生素k依赖性拮抗剂直接口服抗凝剂（NOACs）可直接靶向抑制因子IIa（达比加群）或Xa（利伐沙班、阿哌沙班、依多沙班）。
  
  
  
  

抗凝系统和口服IIa和Xa因子抑制剂

二

看看指南怎么说

1.《英国2017年指南》——基于专家意见和非随机证据的推断

           

符合抗板和抗凝适应症的人都要一起联用吗？该指南提出以下建议：

• 需要综合获益、风险及患者意愿。
• 心血管疾病的二级预防：推荐抗血小板药物用于二级预防。
• 如果患者还有抗凝指征，建议抗凝单药治疗，除非患者属于血栓事件“高风险”，可以考虑联合阿司匹林或氯吡格雷。

如果要联用有以下几点注意事项。

联用注意事项

（1）如果要联用，抗板药推荐阿司匹林而不是氯吡格雷。（这是欧美人群证据，中国人群不应照搬，还是在基因检测指导下决策更好）

（2）如果要联用，可以将NOAC的剂量下调或者华法林INR控制在2-2.5。

（3）考虑患者是否联用了其它可能增加出血风险的药物，非甾体类抗炎药。

（4）考虑加用护胃药物（如质子泵抑制剂）降低胃出血风险。

（5）同患者充分讨论收益-风险（充分利用CHA2DS2-VASc and HAS-BLED scores）

（6）密切随访，随时调整方案。

2.《中国心房颤动患者卒中预防规范2017》

房颤患者发生卒中（未说明病因是动脉硬化或栓塞）后启用抗凝药的时机取决于脑卒中的严重性，推荐采用“1-3-6-12天原则”。具体说来：

（1）TIA患者，第1天时启用抗凝药；

（2）轻度脑卒中（NIHSS<8分）患者，第3天启用抗凝药；

（3）中度脑卒中（NIHSS 8-15分）患者，第6天影像学（CT或MRI）评估未见出血转化时，启用抗凝药；

（4）重度脑卒中（NIHSS>16分）患者，第12天影像学（CT或MRI）评估未见出血转化时，启用抗凝药。

3.《2021版AHA/ASA指南》

（1）关于房颤患者发生脑卒中的急性期治疗

a.对于TIA合并非瓣膜性房颤患者，立即启动抗凝治疗，以减少卒中复发风险是合理的。

b.对于多数的合并房颤并且出血转化低风险的卒中患者，在发病后2～14天再启动抗凝治来减少卒中复发风险是合理的。

c.对于脑梗死出血转化高风险的卒中患者，可以推迟到发病后14天再启动抗凝治疗，以减少脑出血风险。

（2）如何选择抗凝药物？

2021版AHA/ASA指南推荐：对于合并非瓣膜性心房颤动的缺血性卒中或TIA 患者，如果没有中到重度二尖瓣狭窄或机械瓣膜，推荐口服NOAC（阿哌沙班、达比加群、依度沙班、利伐沙班）优于华法林，减少卒中复发风险；

a.瓣膜房颤特别是中重度二尖瓣狭窄或者是机械瓣的患者建议使用华法林；

b.房颤合并颅内外动脉狭窄：可优先选择华法林抗凝治疗；

c.房颤合并颈动脉支架的抗栓治疗：理论上短期可予以氯吡格雷+华法林，但是临床上常用阿司匹林+华法林。长期则应用华法林。

三

既往研究结果有何提示？ 

1、抗血小板药物可以预防心房颤动（AF）栓塞和静脉血栓形成，只是不如抗凝药效果好；反之，抗凝药物可以用来治疗急性冠脉综合征和卒中，但相对出血的风险会增加。

2、动脉硬化型卒中的二级预防不推荐VKA替代抗板药，受益不会增加，但出血风险会显著升高。

3、对于非瓣膜性AF合并非致残性缺血性脑血管病（TIA或轻型卒中）患者，血栓二级预防抗凝效果优于抗板，但抗凝颅外出血风险偏高。

4、进行冠脉支架植入术的房颤患者：不要采用VKA联合双抗，因为相对于维生素K拮抗剂（VKA）+单抗，不仅没有预防血栓的相对获益还会增强出血风险。NOAC+P2Y12 抑制剂（如氯吡格雷）可能是最佳方案。

5、2011年基于RCT的系统评价，提出的“AF伴冠脉支架患者”抗板+抗凝联合治疗的决策流程。

“AF伴冠脉支架患者”抗板+抗凝联合治疗的决策流程

但是目前绝大部分证据来源白种人，期待更多的中国证据。

• 如果需要抗凝联合抗板，哪种组合疗效好且更安全？抗板优先选择阿司匹林还是氯吡格雷？尤其是新一代抗凝（IIa因子抑制剂：达比加群；Xa因子抑制剂：利伐沙班、阿哌沙班、依多沙班）和新一代抗板药物（普拉格雷和替卡格雷）由于其“起效更快，药物、遗传和环境的交互更少，更少的个体间变异”在未来的临床试验中拭目以待。
  
  
• 某些患者会合并复杂的心/脑血管情况，对特殊人群，还需要更多的精准医学证据（比如抗血小板药物基因检测）来指导临床制定最优的个体化方案。

1、抗板和抗凝都可以作为预防血栓形成的治疗手段，优先选择哪一种方案、哪一种药物需要结合个体化情境，例如病因学分析、房颤类型、个体出血风险评估、是否合并血管狭窄等等。

2、对于非心源性卒中患者预防卒中复发和房颤患者预防卒中，抗板联合抗凝相对于单药治疗预防血栓形成的效果没有获益，出血风险反而升高。

3、某些特殊情况下可考虑“抗板+抗凝”短期应用于某些高危人群（如正在接受经外周静脉置入的 中心静脉导管（PICC）的房颤患者），但需个体化评估和随访监测受益/出血风险、下调剂量和国际标准化比值（INR）值、加用护胃药物、基因检测等精准医学手段。

案例一 

非致残性卒中（动脉硬化型-轻型卒中）合并非瓣膜性AF，评估急性期出血风险后建议抗凝治疗，同患者充分讨论收益-风险之后，优先推荐华法林（因合并颅内大血管慢性闭塞），如不能接受，可采用NOAC替代。同时加用护胃药物、避免使用增加出血风险药物。

案例二  

非致残性卒中（TIA）合并非瓣膜性AF，在评估受益/风险比之后，推荐采用NOAC抗凝治疗作为急性期和二级预防手段。

案例三  

患者半年前CHD支架术后，合并房颤，本次新发脑梗（动脉粥样硬化型）。诊疗方案：建议心内科会诊评估，短期内抗凝+抗板（低剂量NOAC+P2Y12抑制剂），长期治疗采用抗凝。