|
01 什么是砒霜？ 砒霜，因其可溶于水、无色无味、难以检测，容易得到，是世界历史与文学作品中理想的毒药，顺理成章地被加冕了“毒药之王（the king of poisons）”的桂冠。 砒霜（白砒），是从红信石（俗称红砒）中锻造提取的，不纯的红砒很像丹顶鹤头上的颜色，古人给它取了一个美美的名字--鹤顶红，而真正丹顶鹤的鹤顶是没有毒的。  自然界的砷（Arsenic），主要以雄黄(As4S4)和雌黄(As2S3)两种形式存在，雄黄和雌黄加热到一定温度后,砷在空气中被氧化As2O3。古代的银针试毒测试的就是不纯砒霜里的硫化物。As2O3外观为白色霜状粉末，故称砒霜。砷元素是无毒的，但一旦转变为离子态，就会产生剧烈毒性，As2O3，口服100-200mg即可致死，而且砷化物可以通过接触吸收，也就是说皮肤涂抹或者呼吸都是中毒的途径。 02 人类应用砒霜的历史 公元前2000年起，人类陆续用砷化合物作为药物，治疗溃疡、美容、梅毒、疟疾、白血病等，简直称得上是“万金油”。Arsenic，来自古希腊语Arsenikon，意思是“有效的、强有力的”，可见砷最初用途还是挺正面的。 将砒霜黑化的事件，最早可追溯到公元55年，罗马皇帝尼禄为了保证自己的皇权稳固，用砒霜毒害了兄弟布里坦尼库斯。从此一发不可收拾，从中国历史名著《水浒传》中的武大郎到拿破仑及其老对手英国国王乔治三世，再到清末的光绪帝，还有宫廷剧中一众不知名的宫女们，他们的死亡均与砒霜有关，砒霜遂成为毒药的代名词。 1878年，波士顿医院的两名医生无意中发现，砷剂可以降低慢性粒细胞白血病（CML）患者的白细胞计数，医生们开始使用砷化合物治疗白血病，但砷剂的毒副作用很大，随着化疗药物的诞生，它很快就被淘汰了。 100年之后，中国医生让砷剂成为了“神药”。1971年，黑龙江林甸县一位老中医的手中有一张治疗癌症的验方吸引好多患者前去就医，71年3月，哈尔滨医科大学附属第一医院的药剂师韩太云将该药方改成了见效更快的水针剂（713注射剂，癌灵注射剂）。哈医大附一院的张亭栋等研究人员，经研究发现该方剂中真正具有杀癌细胞作用的是三氧化二砷（As2O3，Arsenic trioxide，ATO），并确定了静脉注射亚砷酸的给药方式，证实其对急性早幼粒细胞白血病（APL）具有非常显著的治疗效果，总体缓解率能够达到90%！后经上海瑞金医院的王振义教授团队研究发现砷剂和维甲酸靶向同一种致病蛋白，够产生很好的协同作用，联合治疗能够令90%以上的患者实现长期无病生存，也就相当于临床治愈了。 1996年，陈竺教授等对砷剂的治疗APL机制进行了深入探索，将砷剂推向了世界。 2000年，亚砷酸注射液（ATO）(Trisenox®)获FDA批准用于治疗难治性复发性APL，由Cephalon的(Teva子公司)上市销售，2016年11月经EMA批准联合维甲酸一线治疗新确诊中低危APL。学界也开始探索砷在其他癌症上的治疗效果。研究发现砷剂在治疗乳腺癌、肝癌和神经胶质瘤等实体瘤方面也具有良好的活性。 2008年，国内才有国产化的As2O3注射液上市，给国内APL患者带来治疗的希望。国内注册的企业主要有北京双鹭和海南中化。 2009年，国医名师黄世林教授研制的复方黄黛片（Realgar-Indigo Naturalis formula，RIF）获国家食品药品监督管理局的新药证书（国药证字Z20090053），批准用于APL的治疗。RIF的主要成分为雄黄，其不溶于水，几乎不被人体吸收而随大便排出，没有治疗作用。雄黄发挥药效的生物活性成分为其中含量较少的可溶性砷，As2O3和As2O5。有研究发现口服一定剂量的RIF和静脉注射ATO是等效的，这大大提高了患者的依从性、降低了患者的住院时间，是居家治疗APL成为可能。 2020年，上海交通大学瑞金医院的卢敏团队发现砷剂对P53结构突变型的癌症有巨大的潜在治疗效果。目前，仍有许多关于应用As2O3治疗多种实体瘤的临床试验正在进行。   03 砷剂的抗癌机制 1.低浓度（0.1-0.5μM）ATO对早幼粒细胞的诱导分化作用：APL是15号染色体上的早幼粒细胞白血病（PML）基因和17号染色体上的维甲酸受体α（RARα）易位，产生异常的PML-RARα融合基因，表达癌蛋白PML-RARα，PML-RARα既能阻断细胞分化，又能抑制凋亡。ATRA和ATO协同作用，导致融合蛋白的蛋白酶体降解，RARα靶基因转录的重新激活，通过cAMP途径、核受体活性或组蛋白乙酰化的调节，最终导致粒细胞分化。   2.高浓度（0.5-2μM）ATO的促凋亡作用：ATO通过抑制PI3K/AKT信号通路和诱导MAP激酶信号通路激活导致的活性氧相关线粒体损伤，导致细胞凋亡。As2O3也可以通过其他途径诱导细胞凋亡，如能够增加线粒体ROS的释放、抑制抗氧化酶GPx进一步提高ROS水平、抑制IKK进一步限制细胞存活因子NFκB的活化等。  3.ATO对Hedgehog信号通路的靶向抑制机制：ATO能靶向性抑制Hedgehog （Hh）信号通路下游的关键转录分子Gli1和Gli2表达，继而导致下游靶标基因cyclinD1和BCL-2等表达水平显著地降低，可用于治疗具有Hh信号通路异常表达的肿瘤，比如神经母细胞瘤、髓母细胞瘤、多发性骨髓瘤等。  4.下调端粒酶活性：肿瘤细胞在复制过程中，虽然其端粒缩短甚至短于相应的正常组织，但由于恶变过程中端粒酶的重新激活，肿瘤细胞仍表达端粒酶活性；持续存在高水平的端粒酶活性，端粒的长度保持相对稳定，使肿瘤细胞维持一个永生化状态。三氧化二砷能通过下调肿瘤细胞端粒酶的活力，改变细胞周期蛋白和凋亡相关蛋白的表达，从而诱导肿瘤细胞凋亡。 04 药物递送系统 1.被动靶向的递送系统：指根据增强渗透性和保留效应而设计的载体，使药物被动富集于肿瘤部位。聚乙二醇具有亲水特性，可以吸附大量的水分子，在纳米粒的表面形成一层水分子的空间位阻，减少体内巨噬细胞对纳米粒的吞噬，从而延长递送系统在血液循环系统中的时间。利用PEG修饰的聚乳酸乙醇酸共聚物（PEG-PLGA）制备的“隐形纳米粒”As2O3-PEG-PLGA，与As2O3注射剂相比，分布相半衰期和消除相半衰期分别提升3.86、3.09倍，具有缓释及延长半衰期的作用。 2.主动靶向的递送系统：主要是利用肿瘤部位一些特异性或高表达的生物标记物进行靶向，从而被指定的细胞所识别摄取。递药系统表面修饰特定的配体，如蛋白、抗体、多肽或化学小分子等，这些配体能够与细胞膜表面高表达的如转铁蛋白受体、叶酸受体、葡萄糖转运体等受体或抗原等特异性结合，触发细胞内吞，从而实现将药物递送系统靶向递送至特定细胞的目的。黄剑宇等人研究发现通过抗体、多肽以及适配体等靶头修饰可实现三氧化二砷的肿瘤主动靶向递送。  05 砷剂的使用方法 1.适应症 (1) 急性早幼粒细胞白血病（APL）。 (2) As2O3治疗各种实体肿瘤也在临床研究之中，包括神经母细胞瘤、髓母细胞瘤、胶质瘤、乳腺癌、膀胱癌、肝癌、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、生殖细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、肺癌和黑色素瘤等。 2.砷剂治疗儿童APL的用法（各个协作组方案有所差异，供参考） (1) 亚砷酸（ATO）注射液： 每支10mg，0.15-0.16mg/kg/d（每日最大剂量不超过 10mg），持续静滴12h。 (2) 复方黄黛片（RIF）： 每片250mg，50-135mg/kg.d或者0.3-0.5片/kg.d，分3次口服，建议根据胃肠道反应情况从小剂量逐步递增。 06 砷剂的不良反应 (1) APL分化综合征(APLDS)又被称为维甲酸综合征：可在ATRA或砷剂缓解诱导治疗期间出现，症状包括发烧、呼吸困难、低血压、体重增加、急性肾功能衰竭和肺部浸润等。疑似APLDS者即开始用地塞米松（DXM）0.5mg/kg.d，直至症状消失，症状严重者应暂停ATRA和砷剂；高WBC血症者需警惕APLDS的发生，除积极降WBC外还需同时用DXM 0.3mg/ kg.d预防DS。  (2) ATO治疗APL可导致患者心电图异常，包括QT间期延长和完全房室传导阻滞。也有研究报道会导致其他心脏不良事件包括房性心律失常和心肌梗死。因此，在砷剂治疗前和治疗期间，应及时进行心电图和电解质监测。 (3) 代谢/内分泌系统：体重增加，胸膜渗出，心包渗出，颜面水肿，酸中毒、低钾血症、低钠血症、低钙血症、高血糖症。 (4) 呼吸系统：咳嗽，鼻出血，低氧血症，肺炎。 (5) 肌肉骨骼系统：关节或肌肉酸痛，肌无力，骨痛。 (6) 泌尿生殖系统：急性肾衰竭，血尿素氮升高，一般停药后可恢复。 (7) 神经系统：用药10-20日可出现多发性神经炎和多发性神经根炎，可见一过性脑血管痉挛性头痛，头晕，疲劳，周围神经感觉异常，震颤，抽搐，昏迷。 (8) 消化系统：恶心、呕吐，食欲缺乏，腹痛腹泻，便秘，肝脏损伤。 (9) 血液系统：外周血白细胞增多，贫血，血小板减少。 (10）皮肤：干燥、红斑、色素沉着、丘疹、指尖麻木，瘙痒，面部潮红，手掌角质化，皮炎，皮下瘀斑，脱发，Stevens-Johnson综合征。 (11)其他：过敏反应，维甲酸-APL综合征。 07 注意事项 (1) 用药期间避免使用含硒药品及食用含硒食品。 (2) 有生育能力的妇女和有女性性伴侣（具有生育力）的男性患者用药期间和用药后应采取有效的避孕措施。 (3) 用药前检查心电图、血清电解质（钾、钙、镁）、肌酸酐水平。用药期间每周检查心电图至少1次，每周检查电解质、血常规、凝血功能至少2次。 只要用量足，万物皆有毒。如果用的妙，毒物也是药！再次提醒大家注意：砷剂一定要在医生指导下合理使用！  刘嘉乐 南方医科大学珠江医院 南方医科大学临床医学专业本科毕业，目前在读南方医科大学儿科学研究生，专业方向为小儿血液病和实体肿瘤。 编写 | 刘嘉乐 审阅 | 杨丽华 end  |
|
|
