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文/叶檀☞ 手中无剑 | 心中有爱 备受冲击的医药企业，终会凤凰涅磐，这是参观了一系列制药企业后，我们得出的坚定结论。这对于饱受病痛折磨的人，是个好消息。 医者仁心，制药企业是仁心之源。已经过世的默沙东总裁乔治默克说过： 我们应该记住，医药是用于病人的。我们永远不应该忘记，制药是为了人而不是为了利润，利润是随之而来的。如果我们记住了这一点，它（利润）从来不会失约；我们记得越清楚，它就来得越多。 自从我患病以来，自从和众多被病痛折磨的朋友交流，自从蔡磊奋不顾身为渐冻症患者们寻求生机，自从听到陈行甲述说拯救白血病患儿的故事，我们对制药产业的态度，有了颠覆性的变化，与其说这是一门行业，一个产业，不如说这是一种文明，一种人类最深刻的哲学。 我们也必须同等的尊重其他生命。 仅从商业利益考虑，大部分新药的执着和付出是没有价值的，但人之所以为人，就是因为，在利益之外，有更珍贵的东西，是因为，创新终有回报。 我不是药神，我们都需要药神。
2023年12月末，蔡磊在采访中说自己，“离死亡非常近了”。 患病4年来，花费十几亿资金，斗战胜佛的故事让每一个人潸然泪下。作为罕见病里最难克服的一种，渐冻症无药可治，以往的一系列尝试都很悲怆和无奈。 在每个医院的癌症治疗区域，有数不清的人间悲喜剧，每个病人和家属都清楚，决定治疗的关键是药物。 《新药的故事》里，作者梁贵柏博士写到： 根据最新的统计数据，开发一种新药的耗资超过10亿美元。所以，在制定药价时，大药厂必须考虑其专利保护的年限以及市场的需求，以期收回成本并有盈余。最后的药价与药片的生产成本基本上是无关的，只有这样，制药公司才有实力将大量的人力物力投入新药研发，我们才有希望攻克那些还在威胁人类健康的癌症和其他疾病。 10亿美元，这只是资金成本，时间比资金更为昂贵。  在新药研发领域有“双十定律”，一款新药除了要投入10亿美金，还要平均10年左右的研发周期，最近制药企业的朋友告诉我们，新药周期已经突破了双十的界限。 为什么要花这么长时间？ 科学刊物《Nature》发布论文指出，在化学空间里面，人类可发现的药物分子个数多达10的60次方个，而太阳系里所有原子加到一起，只有约10的54次方个。 大海捞针，在比太阳系还大几个数量级的浩瀚之中，捕捉缥缈的希望，可能是人类目前碰到的最难课题。 全球生物技术行业组织BIO、InformaPharma Intelligence联合QIS发布的报告显示，2011年至2020年的十年间，9704个药物研发项目中，最后经过FDA批准上市的平均成功率约为7.9%。 在苏州工业园，我们和创新药公司创始人有过深入的交流，他们之中，有的花费20年，没有结果，仍在坚持，有的年年因为资金风雨飘摇，有的投资了不少制药创新小公司。 中国创新制药企业有自己鲜明的特色。
坦率承认差距，我们不是创新药第一梯队。 根据药精通Bio的数据，2022年，全球获批新药数量如下： 美国FDA药品评估和研究中心（CDER）共批准了37款新药，其中25款为全球首次批准；欧洲EMA共批准了51款新药，其中8款为全球首次批准； 日本PMDA共批准了48款新药，其中12款为全球首次批准； 我国国家药品监督管理局（NMPA）全年共批准了40款新药，其中11款为全球首次批准。 从贝达药业创始人丁列明等三博士回国，2011年诞生第一个拥有完全自主知识产权的小分子靶向抗癌药埃克替尼开始，中国创新药迎来高光时刻，但首创新药First-in-Class极少。 根据国家药监局发布的《2022年度药品审评报告》，2022年审评通过建议批准创新药21个，其中3个为First-in-Class； 2023年，中国创新药数量不少，据药明在线报道，当年共有34款1类新药在中国获批，32款为国产创新药，创下近年来的新高。 在这32款中，有5款first-in-class药物得到监管机构认可，分别是来自海和药物的c-Met抑制剂谷美替尼、众生睿创的3CL蛋白酶抑制剂来瑞特韦、轩竹医药的质子泵抑制剂安奈拉唑、豪森药业的EPO药物培莫沙肽以及博锐生物的泽贝妥单抗。  预计2024年情况大致相同。 过去10年左右的时间，中国开发的首创新药只占获批新药数量的5%左右，相比之下，美国药监局每年批准的新药中，有30-40%是首创新药。 跟风式的创新成了主流，耐得住寂寞愿意承担风险的企业，反而成了小众。
创新药看似一片繁华，实则创新不够。 但我们有自己独特的优势。 几乎我们所见到从苏州到杭州的制药企业的科学家，都是放弃高薪和舒适的生活再次创业的。他们想对得起自己，无愧于时代，这让我们深受感动。 他们的办公室越破烂拮据，他们的科研设备越昂贵，就越能获得我们发自内心的尊重。 为了生存，较好的跟随策略是，在相关领域可能的研发领域密布管线，以获得最大的成功可能性。万一出现融资不畅、行业景气下行，通过销售管线，还能够存活下去。 据中航证券统计，从2015年开始，中国药物研发管线整体增速保持高位，超过30%，2019年高达56%，远高于全球整体水平，也远高于美国的水平。  2022年，中国公司药物研发管线规模与美国2002年的水平大致相当。根据Pharmprojects数据库，截至2022年8月8日，研发总部位于中国大陆的活跃的研发过程中的药物，包括来自License in（许可引进）的药物共有3716个。 中国制药企业的研发集中，针对抗肿瘤研发的药物占比高达47.6%；靶点更集中，最热门的30个靶点覆盖的药物占所有靶点药物之比24.7%，高于全球水平；倾向于后期投入，不愿意进行早期基础研究。 看看，跟新能源行业、制造业、风险投资非常像，不愿意投早期，愿意跟随，全面布局，速度快。 布局管线，是后来者的生存之道。 2023年8月，医药行业最大的新闻莫过于，GSK以10亿美元首付款 4亿美元监管里程碑的价格收购Aiolos Bio。 Aiolos Bio唯一核心管线是从恒瑞医药授权而来的TSLP单抗，投资者戏称“中国医药一哥被中间商赚差价”。 不管怎么样，这桩交易再次印证了，有的管线是多么的值得拥有。 之所以能提升管线密度，是因为中国的研发人员又多又便宜，这跟芒格买比亚迪的理由是一模一样的。 中国有持续积累的科技人才、工程师红利，从1998-2020年，累计招生理工医学硕士和博士635万人，到2035年预计累计725万人，与美国同期相当。 中国主要上市CXO企业，2021年人均薪酬为20万元/年，而2021年美国制药业人均薪酬是46,752美元/年，折合人民币约30万元，整体相差50%。 不止一家制药企业的科学家告诉我，我们的新药推出市面的速度并不慢，不会比美国慢两年，叶老师，你要有耐心有信心。 从一些细微环节看，真正的大规模创新，也将在不远之后到来。
制药企业有明显的周期，目前处于下行周期。 2022年之前，中国医药产业融资爆发性增长，从2015年到2021年，融资规模从409亿增长到2792亿，翻了近7倍。  来源，清科科创智库 所有相关企业，都因为高估值享受着资金红利。 从2022年开始，生物医药领域进入融资寒冬。据公众号瞪羚羊的数据，2023年，归咎于投融资规模的急速下降，全球生物科技企业的破产数量创下了历史新高。 据市场数据公司PitchBook预测，2023年生物制药行业总融资额约240亿美元，较2020-2022年381亿美元、539亿美元、369亿美元大幅下降。 国内的Biotech也在上演类似的悲剧，据《华夏时报》2023Q3的不完全统计，120家港股医药公司中，至少有15家Biotech企业现金流少于10亿人民币。 医麦克news有一篇文章说，自2020年以来，已有30多家生物技术公司申请破产，其追踪的上市新锐企业，有一半以上现金无法维持两年。 2024年1月23日 ，药研网info报道了今年开年第一个申请破产的生物医药公司——博际生物医药科技。 僧多粥少，无法雨露均沾，创新药正面临十几年来最严峻的一次供给侧改革。 此时，创新药企业同质化竞争的风险充分暴露。 以PD-1/PD L1为代表，有几十家药企同时开发，减肥药在美国火爆之后，又出现类似的情况，中国药品审评中心收到的申请IND至少有13家。 因为同质竞争，没有绝对的技术实力碾压，就得拼销售。更要命的是，中国创新药销售占比不高，据公众号阿基米德透露，中国医院用药10大主要产品，7个对应原研药全球首次上市时间已超过15年，与创新脱节。 根据BCG数据，2021年美国创新药销售额占其所有药品销售额之比为79%，国内创新药销售额占比仅占全国药品销售额的11%。 一方面是竞争激烈，另一方面，为了抑制创新药价格，纳入医保后，导致创新药企赢利大幅下降。 左右为难。 我在治疗过程中看到，有一些贫困家庭的晚期重症病人放弃治疗，通常有人在说，治疗拼实力，确实，经济能力是一个重要因素，当然，不是惟一因素。 国内医保部门尽全力集采纳入创新药。据赛柏蓝等媒体报道，2022年，国内创新药医保谈判的平均降价幅度为60%，最高降价幅度达到94%；2023年，平均降价61.7%。 有一些降幅大的创新药，比如渤健旗下治疗脊髓性肌萎缩症药物诺西那生钠注射液，进入医保目录后从70万一针将至3.3万一针。 澎湃的新闻称，经过6轮的调整，通过谈判降价和医保报销，累计为患者减负超过6000亿元。 中航证券对比了中国和美国，抗肿瘤药物的治疗年费，中国的治疗费用多数都在美国的一半左右。  国民所得的巨大差距，让“一半”的费用降低依然是难以承受之重。
只能跳出圈子来破局。 为了破局，国内越来越多医药企业选择出海，其中最受推崇的方式是license out，就是将项目授权给其他药企做后期临床研发和上市销售，按里程碑模式获得各阶段临床成果以及商业化后的一定比例销售分成。 这种方式灵活方便，门槛低，能快速回笼资金，但需要药企有对未来药物前景的深刻洞察力，以及高超的谈判能力。 医药魔方的数据，2023年，中国创新药license out交易金额和交易数量再创新高。今年国内共发生了近70笔创新药license out交易，已披露交易总金额超350亿美元。  中国创新业企业已经深度融入国际产业链条，头部企业不再因为国内景气周期下午而面临生死考验。 另外，头部制药企业建立了不少产业基金，投资相关企业，组成了一个个群，众多中小创新药企业跟群主一起抱团取暖。 寒冬总会过去，一片肃杀中，迎来一丝暖风。 据天瑞丰年公众号，2024年前两周，生物医药赛道发生了39起投融资事件，所披露的融资金额总计达到48.33亿元，创统计以来的历史新高。 一些头部企业估值已经有所回升，即使下跌也跌不深。 市场如果持续两三年的话，估计有不少的创新药中小企业破产，尤其是没有成熟管线、没有过硬技术的技术的企业。 在没有水草的旱季，比拼的就是企业的耐受力。 曙光乍现，对活下来的好企业来说，当低价的黄金遍地的时候，未来已来。 涨潮的时候，最先飘起来的往往是密度低的漂浮物，最后很可能会被冲到滩涂上，失去留在牌桌上的机会；那些致密性好的东西，也许不显山不露水，但实力派有机会等待春天的到来。 中国制药创新企业在努力，坦率的说，我们并不是最能创新的，实力决定了我们现阶段无法承担大规模创新失败的成本，但我们是最能学习的，这对于中国的重症患者来说是福音。 特蕾莎嬷嬷曾说，爱自己，爱他人，爱生命里一切需要爱的事物，不要任何理由。哪怕生命微小到只是一根细小的灯芯，燃烧了，就能照亮自己，也能照亮他人。甚至，你还可以尝试去照亮一个世界。 和时间赛跑，阳光多一寸，痛苦就少一分。 |
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