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概述 WHO分类2019将神经内分泌肿瘤统称为neuroendocrine neoplasm（NEN），按组织形态分为neuroendocrine tumor（NET）、neuroendocrine carcinoma（NEC）、mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasm（MiNEN）3种亚类。
此外，NET将肿瘤细胞的增殖能力（裂变频率和Ki-67标记率）从低到高分为NET G1，G2和G3（在WHO分类2010中，相当于NET G3的肿瘤在形态上属于NET。需要注意的是，根据增殖能力分类的WHO分类2010和在WHO分类2019中的相同术语（NET，NEC）的定义是不同的，这两个术语的定义是相同的（胃癌分类规则和大肠癌分类规则），也是日本癌症分类规则（胃癌分类规则和大肠癌分类规则）中分类的基本组织类型名称，即类癌肿瘤和内分泌细胞癌分别对应WHO分类2019的NET（G1，G2，G3）和NEC。
在WHO分类2019中，胃NET根据其背景因素被分为Type 1，2，3。在日本，胃类癌，根据其发病机制，经典地分为Rindi等人提出的Type I~Ⅲ3型。typeⅠ：伴随A型胃炎，typeⅡ：伴随Zollinger-Ellison综合征（多发性内分泌肿瘤症1型：MEN1型），typeⅢ：与胃泌素无关。除此之外，近年来有报告指出，存在以“壁细胞功能不全症”为背景的第4型。
Type I 胃NET是发生于萎缩性胃炎（多为自身免疫性胃炎）的背景下，由高胃泌素血症引起的由enterochromaffin-likecell（ECL细胞）引起的NET。 【病例】70岁左右，男性。发现巨幼贫血（Hb 9.8 g/dL，MCV 130.6 fL），实施了上消化道内镜检查。胃体部观察到全周性明显的粘膜萎缩，诊断为自身免疫性胃炎（autoimmune gastriis：AIG）。在胃体中部大弯观察到伴随血管透见增生的黄色粘膜下肿瘤状隆起，在并用NBI放大观察中，观察到表面微结构稍不清晰，向深部扩张的血管。在EUS中，作为主座位于第2、3层的低回声肿瘤被描绘出来。切除标本中肿瘤细胞为小型圆形，呈巢状、索状增殖，最深处浸润至粘膜下层2,500μm。chromogranin A阳性，Ki-67≤2%，诊断为类癌（NET G1）。组织学上发现胃体部优势的固有腺萎缩·壁细胞消失、线状内分泌细胞增生和endocrine cell micronest（ECM），血清学上发现血清胃泌素9,663 pg/mL，抗胃壁细胞抗体阳性，抗内因子抗体阳性，确诊为AIG。这是恶性贫血并发病例。
1型胃NET是以AIG为背景，由粘膜深层部的内分泌细胞产生，向粘膜下层膨胀性发育，呈现粘膜下肿瘤（submucosal tumor：SMT）样形态。病变呈略带黄色色调，表面多伴有扩张的血管透见像。随着变大，发现中心凹陷（有时是溃疡）和红肿、pit的扩大·消失和血管走向的异常。发现本病变时，着眼于背景胃粘膜，关注逆萎缩等怀疑AIG的所见。AIG和胃NET一起作为胃癌的发生母地，是重要的疾病。胃底腺型胃癌，特别是胃底腺粘膜型胃癌呈现SMT样的形态，由于在表面发现血管透见增生的情况较多，因此与1型胃NET的鉴别成为问题，呈现白色调的点，通过NBI放大观察发现表面结构不整齐是鉴别点。 以AIG为背景发生的1型胃NET的特征是肿瘤直径小，多发性，组织学上也是恶性度低，预后良好。实际上，这些报告几乎都是G1，5年生存率接近100%。但是，近年来，引起淋巴结转移和肝转移的1型胃NET病例虽然出现频率低，但已明确存在，作为其临床特征，①肿瘤直径10 mm以上，②Ki-67 index高值，③固有肌层以上的深部浸润等作为危险因素被列举出来。目前，关于Type1胃NET的治疗还没有得到充分的共识，如果发现了上述危险因素，则需要研究内镜切除和胃切除术。
TypeⅡ在胃类癌中最少见，约为5~10%左右。发病平均年龄为50岁，好发于胃底部、胃体部，多为1 cm以下的多发病变。从组织学上看，高分化型（G1、G2）较多，向粘膜下层以下的浸润和淋巴结转移、肝转移在10%以下，预后较好。内镜所见为黄白色的粘膜下肿瘤，中央小凹陷和隆起表面伴有血管扩张。在EUS中，从第2层深层到第3层浅层描绘出主位点为边界清晰的低回声肿瘤。 【病例】58岁，男性。六兄弟中有四个被诊断为MEN1型。既往病史为54岁时有胃溃疡。没有特别的主诉，以MEN1型的筛选为目的来本诊疗科就诊。实施上消化道内镜检查，白光观察发现胃体下部大弯，靠近前壁发现1 cm左右的表面平滑隆起性病变。用靛胭脂内镜观察到稍有中心凹陷。在EUS中，是边界清晰、内部结构均匀的低回声肿瘤，局部位于第2层至第3层内。由上可知，这是一种从粘膜深层到粘膜下层呈表面平滑隆起的粘膜下肿瘤样病变。 本例经EUS-FNA诊断为胃类癌。由于也发现了十二指肠胃泌素瘤，因此实施了手术（幽门侧胃切除术+全十二指肠切除术+淋巴结清扫）。在切除标本的肉眼观察结果中，在胃体下部大弯前壁发现直径1.3 cm的粘膜下肿瘤。病理组织观察结果显示，从胃粘膜到粘膜下层形成了边界清晰的结节状肿瘤。小型、呈均匀形态的肿瘤细胞排列成玫瑰花状或索状，诊断为类癌。
作为鉴别疾病，可以举出伴随粘膜下肿瘤样发育的胃癌、粘膜下肿瘤等。粘膜下肿瘤样胃癌的特征有：①隆起的高度低，②凹陷面积比肿瘤直径大，③凹陷边缘呈不规则形状等，这些都是鉴别点。作为粘膜下肿瘤，出现频率较高的有GIST，多见于胃体部至穹窿部。小病变为半球状和丘状，呈凹陷。表面同色调，以及用EUS描绘出主座位于第4层的比较均匀的低回声肿瘤的情况较多，脂肪瘤、囊肿等可以从色调和用钳子按压时的柔软度（cushion sign阳性）来鉴别。 对于胃类癌，提倡不同类型的治疗方针。Type 2的原则是，在切除高胃泌素血症的发生源十二指肠胃泌素瘤的同时，对胃类癌进行完全切除。如果肿瘤直径为1 cm或个数在3~5以下，则推荐内镜治疗，如果大于1，则推荐胃切除+淋巴结清扫。
Type III 型是散发性的，大部分来自ECL细胞，但不伴随其增生，也与胃泌素无关。 【病例】60岁左右，男性。上消化道内镜检查发现胃体上部大弯偏后壁有缓慢的隆起性病变，隆起部为正常粘膜覆盖的粘膜下肿瘤样，周围粘膜为RAC（regular arrangement of collecting venules）阳性的非萎缩粘膜。在接近图像中，可以识别隆起中央的凹陷，在凹陷边缘以及凹陷内部发现扩张的血管。在并用NBI放大观察中，隆起部的圆形腺管开口部，随着接近凹陷边缘，可以看到腺窝边缘上皮的伸长和窝间部的张开，凹陷部的结构消失。在EUS中，病变被描绘为以第2、3层为主座的类圆形低回声区域。实施了腹腔镜·内镜胃联合局部切除术（laparoscopy and endoscopy cooperative surgery：LECS）。切除标本的组织结构显示，病变存在于粘膜及粘膜下层，由卵圆形核和具有嗜酸性细胞质的均一细胞构成，呈索状增殖。免疫染色chromogranin A，synaptophysin阳性，Ki-67 labeling index为1.5%。发生在非萎缩粘膜上，抗胃壁细胞抗体阴性，血中胃泌素111 pg/mL，血清H.pylori IgG抗体阴性，尿素呼气试验阴性，活检中未发现ECM，未发现ZES、MEN1型，因此诊断为3型NET G1。
NET由位于粘膜深层的内分泌细胞产生，由于呈膨胀性发育，因此尽管是上皮性肿瘤，但仍呈现被正常粘膜覆盖的SMT样图像。1、2、4型的NET肿瘤直径小，有多发倾向，而3型肿瘤直径大，单发多。色调为淡黄色或正色调，如果伴随增生性变化则为发红调。随着肿瘤的增大，表面毛细血管的密度增加，也可伴有凹陷、糜烂、溃疡。作为鉴别疾病，可以举出胃底腺型胃癌、淋巴细胞浸润癌、神经内分泌细胞癌、MALT淋巴瘤等。鉴别未必容易，因为也有报道3型NET采取非特异性形态的病例，所以有必要从背景粘膜、病变的大小、个数等进行综合诊断。 一直以来，认为3型胃NET的恶性程度较高，因此一直推荐伴有淋巴结清扫的胃切除术。但是，显示出局部切除后的复发率不高，现在，对于停留在不足20mm的粘膜下层的3型胃NET的初期治疗，内镜治疗也可以作为选择之一。
发生在胃部的神经内分泌肿瘤多半是来源于ECL细胞（enterochromaffin-like cell）的非功能性NET（neuroendocrine tumor），相当于所谓的胃类癌。胃类癌，根据其发生机制，经典地分为Rindi等人提倡的Type I~Ⅲ3型，但与这3型都不同，近年来有报告指出存在以“壁细胞功能不全症”为背景的第4型，并受到关注。 壁细胞功能不全症的病情是由胃内低酸/无酸状态引起的血中胃泌素值上升引起的ECL细胞增生/肿瘤化，与Type I 类似，但不同点在于背景中不伴随自身免疫性胃炎，没有本来应该存在的质子泵（H+/K+-ATPase），结果引起了胃内低酸/无酸状态。 【病例】30岁左右，男性。在健康诊断的胃X线检查中被指出病变，以详细检查为目的到本诊疗科就诊。通过上消化道内镜观察到胃内多发的粘膜下肿瘤样病变，通过活检诊断为胃类癌（NET G1）。在血液检查中发现了明显的高胃泌素血症，但没有并发自身免疫性胃炎和胃泌素瘤。经24 h胃内pH监测发现胃酸减少，活检标本免疫染色发现H+/K+-ATPase阴性，诊断为壁细胞功能不全引起的高胃泌素血症背景下的胃类癌。
▲背景胃底腺粘膜的组织图像。在壁细胞中，没有发现数量上的减少，但是，向腺内腔的突出像（parietal cell protrusion）和空泡变化性很明显。在粘膜深层发现内分泌细胞微胞巢（endocrine cell micronest：ECM）。
▲对正常壁细胞呈阳性的质子泵（H+/K+–ATPase）α亚基和β亚基的免疫染色，在本病壁细胞中呈阴性（图像为β亚基）。 拓展阅读：医学美图：胃内罕见NET类型-IV型 可以列举出粘膜下呈现肿瘤形态的疾病作为鉴别。鉴别时，通过钳子触诊对硬度进行评价，加上色调、站立的形状、好发部位等。 ●平滑肌瘤·GIST（消化道间质肿瘤）：在真正的粘膜下肿瘤中，弹性硬的病变是鉴别对象。平滑肌瘤·GIST在临床上的遭遇频率特别高，但通常是源于固有肌层的单发病变，通过内窥镜观察也可以进行鉴别。需要留意的是，稀少地也存在来源于粘膜肌层的病变、家族性多发性GIST、神经纤维瘤病Ⅰ型并发的GIST等多发病例。 ●胃底腺型胃癌：以粘膜深层为主位点，在伴随表层血管扩张的呈黄色的粘膜下肿瘤状隆起这一点上类似。通常为单发，不具有明确的demarcation line，其特征是腺开口部开大，窝间部开大，缺乏不规则的微血管。 ●胃MALT淋巴瘤：呈现多种内镜所见，有时呈现粘膜下肿瘤样，因此有时难以鉴别。典型的表层可以看到被称为TLA（tree-like appearance）的树枝状异常血管。 ●其他胃类癌：通过内镜观察很难鉴别，综合有无高胃泌素血症、有无胃泌素瘤、胃内pH监测等观察结果进行诊断。特别是Type I，除了内镜观察到典型的逆萎缩的情况外，诊断并不容易（特别是遍及整个胃的高度萎缩和Helicobacter pylori相关萎缩性胃炎并存病例等）。这种情况要通过胃粘膜活检来确诊。在组织学上，壁细胞的数量没有减少，但呈现出突出像和空泡变性等所见，同时，内分泌细胞（ECL细胞）增生、内分泌细胞微胞巢（ECM）被明显发现。此外，对H+/K+-ATPase的免疫染色显示壁细胞转阴，强烈支持该疾病。 伴随壁细胞功能不全症的胃类癌的报告病例极少。由于病情与Type I病变类似，因此可以设想这是一种预后较好的疾病。对本病例实施幽门窦切除，之后正在进行病程观察。
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