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郑胜辉学习与思考第2246天 前言 我是尹烨。今天我要为你解读的书叫《老而不衰的科学》，这本书出版于2023年4月。作者叫安德鲁·斯蒂尔，是一位计算机生物学家、物理学博士，伦敦弗朗西斯·克里克研究所研究员。他日常的工作是运用计算机从事DNA解码工作，试图揭开现代生物学隐藏的秘密。他最开始的研究领域是用粒子加速器分析磁性和半导体材料，后来从物理学的研究转向生物学，因为他意识到，人类的终极痛苦来自衰老，而他想改变这一切。作者在这本书里，就结合近年来的科学发现，向我们介绍了衰老领域不同方向的研究进展。 衰老这个话题，古而有之，中国古人留下了很多感叹的诗文佳句，“寄蜉蝣于天地，渺沧海之一粟。哀吾生之须臾，羡长江之无穷”“万里悲秋常作客，百年多病独登台”“追往事，叹今吾，春风不染白髭须”。但我要告诉你的是，衰老，其实是最近几百年才被大量关注和讨论的。 为什么？因为数千年来，人类的寿命几乎没有什么变化，一直到了近二三百年，人类的预期寿命才开始有了明显的提升。比如，欧洲人的平均预期寿命在公元前仅为20岁左右，之后持续缓慢地延长，1850年前后达到40岁，也就是说，在漫长的近2000年的历史中，欧洲人的寿命只延长了一倍，平均每百年才增寿一岁。而到了2020年，欧洲人均预期寿命为80.4岁，从40岁到80岁，这一次的平均预期寿命翻番只用了170年，平均每四年增寿一岁。 放眼中国，过去的70年里，中国人均预期寿命从39岁提高到近78.79岁，增长了一倍之多。按性别来看，女性的平均寿命是81.5岁，男性是76.1岁，每一个女性比同时代的男性多活5岁；按地区来看，目前上海市居民的预期寿命最长，达到了84岁，北京是82岁，深圳是83岁。随着预期寿命的不断增加，如何更好地管理健康、延缓衰老成为人们不断探讨的话题。换句话说，正是有了预期寿命的大幅增长，衰老问题才会摆上桌面，被现代人所重点关注。 说起来，现代人平均寿命延长的因素是多种多样的，大体归纳起来，不外乎这么几种：食物种类更丰富，营养更科学均衡；公共卫生设施的普及、卫生和健康意识的提升；疫苗接种等预防和急救技术的提高。人类预期寿命不断增加的背后，离不开无数个技术的积累。科技创新改善了生活水平和质量，也为患者的生命带来延续。回顾医学史会发现，1922年，我们开始学会提纯胰岛素，至今已挽救了超过上千万糖尿病晚期病人的生命。1928年，抗生素的发现，使得人类在被感染时，不再束手无策。前不久的科学新闻，美国成功把一颗经过基因编辑的猪心，移植给一位患心衰的病人，虽然他仅存活2个月便离开人世，但这让我们看到未来再生医学的可能性。  据估计，全球范围内每天约有15万人死亡，其中超过10万人，也就是三分之二以上的人是死于衰老。在富裕的国家里，这个比例更高，会达到90%。我们通常把衰老和疾病分开看待。但从生物学的角度来说，事实并非如此。每多活一年，人体患上癌症、心脏病、中风、阿尔茨海默症、糖尿病或者更可怕的疾病的风险就会大幅度地增加。一个80岁的人死亡概率比30岁的人高60倍，患上癌症和心脏病的概率分别高出30倍和50倍。 你或许不抽烟、不喝酒、保持运动，但无论你如何健康生活，仅仅是变老这一点，就是所有疾病最大的风险因素。即便你没有得任何疾病，衰老也会带来生活质量的下降，比如你的精神敏锐度丧失，开始变得健忘，肌肉力量下降等等。过去我们习惯把疾病看做是孤立的，解决疾病的医学方法也是个体化的，比如通过药物和手术对抗癌症和心脏病，用疫苗预防感染，但是我们忽略了这些问题背后还有个重要的原因，就是衰老过程本身。 你看，到了今天这个时代，衰老问题具有了普遍性和必然性。在过去的二百年中，人类的平均寿命从40岁提高到了80岁，随着医学手段的进步，我们可以期待在2000年后出生的很多人能活到100岁。如果不解决衰老的问题，在人生的尾期，生活质量或许并不高。这就是研究衰老的意义。在这方面，科学家已经取得了不少成果。 比如，科学家发现，限制饮食能有效地延缓衰老。一位叫麦凯的科学家把上百只大鼠分为三组，一组大鼠可以随意吃自己喜欢的食物，一组在断奶后立刻限制饮食，另一组则在两周的大吃大喝后被限制了饮食。结果发现，营养充足、能随意大吃大喝的这一组，最长寿的大鼠活了927天，而后两个被限制饮食的分组，最长寿的大鼠活了1321天，相当于最大寿命延长了40%。如果从平均寿命来看，相比于营养充足组，饮食限制组的大鼠平均寿命几乎翻了一倍，从483天增加到894天。所以，少吃点，真的很重要。 再比如，随着科学家发现，一些基因片段可以影响衰老的进程，一位叫约翰逊的科学家通过对线虫DNA的研究发现，age-1基因的突变可以延长寿命。携带age-1突变基因的线虫平均可以活150天，比正常线虫的寿命延长了十倍，其中最顽强的携带age-1突变基因的线虫存活了270天才死去，做一个不太贴切的比喻，这大致相当于人类活了1500年。此后，另一位名叫辛西娅·凯尼恩的科学家又发现了长寿基因突变daf-2。他们的发现打开了用现代遗传学和分子生物学的精密技术研究衰老的大门，衰老不再被看作是生物体身体状况恶化过程的集合，而是被明确为细胞和分子生物的变化，这让我们从科学的角度开始探究衰老的真正含义。 如果将疾病定义为“对人体正常形态与机能的偏离”，那么衰老无疑是一种疾病。既然衰老是一种疾病，那就意味着它可以被治疗或被干预。这样一来，我们科研工作者就可以研究衰老本身的病理生理机制，找到减缓衰老速率的作用机制，并实施合理的针对性措施。进一步，如果我们把目标放在衰老途径，而不是某个具体的疾病上，我们就可以从多种看似无关的源头上阻击疾病的发生与发展，压缩生命后期失能、失智等疾病期，延长人们的健康寿命，同时一定程度延长平均预期寿命，减少个人疾苦、家庭压力和社会负担。 接下来，我就带你展开看看，关于衰老的原因和抗衰老的做法，《老而不衰的科学》这本书都提到了哪些主要的科学共识。  第一部分 我们先来看衰老的原因。 中国人常说“大难不死，必有后福”，但是科学家发现，抗癌成功的人，衰老的速度通常会加速。为什么会这样？这就要说到引发衰老的一个重要原因，就是DNA损伤和突变。你可能知道，许多癌症的治疗是通过破坏癌症细胞的DNA起作用的。虽然化疗药物经过了精心设计，放疗中的X射线束也尽量瞄准肿瘤，但是其他身体组织还是会不可避免地受到影响。比如科学家就发现，因左侧乳腺癌接受放射治疗的女性患上心脏病的风险往往比右侧乳腺癌患者更高，这是因为心脏遭受的意外辐射剂量更高。这说明DNA损伤和突变可以直接加速心脏的衰老，并且还与更多衰老现象有关。 还有一个癌症方面的研究，也印证了这个观点。人类在控制儿童癌症方面取得了巨大的成功，但是我们往往忽视了成功背后对未来的潜在风险。科学家对当年患癌的儿童做了追踪观察，发现这些患者成年后，患上心脏病、高血压、中风、痴呆、关节炎的风险增加，甚至面临更高的继发癌症风险。最终，他们的预期寿命会平均减少约10年。 说到DNA对衰老的影响，可能你还听说过端粒，知道端粒的缩短会带来衰老。当端粒处于年轻状态，长度足够长，每次细胞分裂时丢失一点DNA不是问题，但是随着细胞不断分裂，端粒的长度在缩短，一些重要功能的DNA片段就处于危险之中。新生婴儿的白细胞端粒长度有1万个碱基，30岁人的端粒长度会下降到7500个碱基，70多岁的人的平均端粒长度可能低于5000个碱基。有充分的研究表明，端粒过短会增加死亡的风险。关于端粒这个话题，我为你解读的下一本书《端粒：年轻、健康、长寿的新科学》会详细来说。 除了DNA的损伤和突变，蛋白质也会影响人的衰老过程。正常来看，蛋白质的寿命很短，一个蛋白质分子在细胞内努力工作只能活几天。我们的细胞是回收大师，将老化和受损的蛋白质切成碎片，重新回收用来合成新的蛋白质。在利用的过程中，一个关键步骤就是自噬，自己的自，吞噬的噬，字面意思上就是吃掉自己，这是细胞摆脱内源性垃圾的一种方式。然而，随着年龄的增长，自身功能会减退，自噬会出现问题，过多的蛋白质垃圾堆积会加速衰老。我们都知道，每一种蛋白质都具有各自独特而复杂的结构，其形成精密结构的过程被称为蛋白质折叠，然而蛋白质折叠过程中，一个微小的失误就会导致蛋白质折叠成完全不同的形状，其中一类错误叫做淀粉样蛋白，这种蛋白被发现存在于阿尔茨海默症，也就是常说的老年痴呆症患者大脑里，是这种疾病一种可能的成因。 蛋白质的回收、折叠出现问题，都会对衰老产生影响，还有一种方式，就是加合。比如糖喜欢黏着在蛋白质上，这个过程叫做糖化反应，氧气也有类似的反应，被称之为氧化，这些被添加在蛋白质上的物质叫做加合物，加合物的累积也会导致蛋白质出现问题，进而导致衰老问题。 DNA和蛋白质的变化是分子层面对衰老的影响。我们把眼光拉远一些，你会发现细胞层面的一些变化，同样在影响着衰老的进程。年轻的细胞会在不断分裂后变得衰老，这其实是正常的过程。为什么这么说呢？因为细胞衰老是一种有效的抗癌机制。我们都知道，癌症是由细胞分裂失控引起的，因此将癌变前的细胞转变成无法再分裂的衰老细胞，就像是把火花变成火球之前熄灭它。  当一个细胞开始变得衰老，无法在组织中像年轻细胞一样胜任工作，衰老细胞就会分泌炎症因子，提醒免疫系统将自己清除。如果我们还年轻，免疫系统就能对付身体里零星的衰老细胞。然而，在我们变老的过程中，各种各样的因素会导致衰老细胞的数量不断增加。首先，形成的衰老细胞更多了。随着年龄的增长，细胞分裂次数越多，就越有机会积累更多的DNA损伤，加速细胞的衰老。其次，身体免疫系统的能力开始减弱，更难发现并根除不断膨胀的衰老细胞群。还有一个重要的发现是，前面我们说，衰老细胞会分泌炎症因子吸引免疫细胞将自己清除。但是科学家发现，这些对外喊出的“警告”会一定程度上诱发正常细胞变成衰老细胞，从而形成致命的恶性循环。这种“滚雪球”的过程增加了多种疾病的患病风险。 提到衰老，不得不提的是干细胞，我想你一定听说过这个词。科学家发现，如果一个身体组织的细胞不能被新生的细胞不断替换，那么对这个组织来说，衰老会表现得更加明显。比如，因为没有干细胞不断产生新细胞来替换组织，死去的心脏细胞和脑细胞，就会对组织造成永久性损伤。干细胞数量或者效率的缺失，还会导致老年人身体状况的缓慢下降，也会造成一些特定疾病。典型的例子就是间充质干细胞，这是一组干细胞，它们分化的后代包括构成骨骼的成骨细胞、组织连接处的软骨细胞、肌肉细胞和骨髓中的一类脂肪细胞。随着我们逐渐变老，间充质干细胞更容易形成脂肪细胞，而不是成骨细胞。这意味着我们的骨髓中由成骨细胞沉积形成的蛋白质和矿物质减少，脂肪增多。脂肪含量越高的骨骼越脆弱，会导致骨质疏松症。而骨质疏松正是人体衰老的典型特征。 前面我们从分子和细胞层面看衰老的成因，再上升一个层面，我们还可以从身体信号系统来观察。在我们的身体里，细胞不断地和周围的细胞，通过传递化学物质交换着信息，就像在一直不停地聊天。这些细胞信号通路掌握并调控着我们的睡眠、生长发育、性激素的水平、免疫系统的协作等等系统，非常重要。但是就像有时候手机出现故障，收不到信号了。我们的身体内部也会出现信号故障。信号通路出现问题，这也会导致加速身体的衰老。这是一个不小的话题，限于篇幅的原因，我们就不展开细说了。 总之，你会发现，从DNA到蛋白质到细胞，再到身体的整个信号系统，任何一个环节的错误都会导致衰老。知道了这些原因，就意味着我们可以设计针对性的几种治疗方式来对付它们。  第二部分 有句诗说，“花有重开日，人无再少年”，面对衰老这个问题，接下来我要为你介绍抗衰的四种手段，除旧、换新、修复、基因的重编程，或许能让人“再少年”。我们一个一个来看。 第一个方法是除旧。针对刚才讲的，衰老细胞、自噬带来的副作用以及蛋白质发生的淀粉样蛋白都会导致衰老，那我们就可以针对性地杀死衰老细胞，升级自噬反应，消除淀粉样蛋白。2019年，人类服用的第一种真正意义上的抗衰老药就是这个原理，14名轻度至中度特发性肺纤维化的老年人通过服用药物改善了这一症状。试验期间，每位老人连续三周服用达沙替尼和槲皮素，每周服用三天。试验结束后，老人们的活动能力有了显著改善，能更快地从椅子上起身，也能走得更远更快，整体的身体机能也有了适度的改善。 第二种方法是换新。比如用干细胞疗法让一些身体部位再生，修复免疫系统将其恢复到更年轻的状态，还可以补充人体微生物组中的“好人”，也就是对身体有益的细菌。恢复微生物组平衡的方法有很多种，最简单的方法之一是吃益生菌，一项研究表明，含有双歧杆菌和乳酸杆菌培养物的饮料、饼干和胶囊能够增加老年人肠道中有益细菌的数量，促进有害细菌的排出。而且这种疗法对免疫系统也是有益的，一种名为SLAB51的益生菌能够抑制炎症、减少有害的β淀粉样蛋白和tau蛋白的聚集，进而缓解阿尔茨海默症小鼠的认知衰退。年轻的肠道菌群还可以让衰老的小鼠更健康，甚至还有科学家正在尝试直接食用微生物代谢物（后生元）来延长寿命。 第三种抗衰疗法是修复。如果没有DNA分子的指令，我们的细胞不可能活得长久，每一个细胞里都有长达2米的DNA分子，我们体内有几十万亿个细胞，所以更换体内的所有DNA是不可能的。但是我们能通过现代的生物技术，尝试定向地修整端粒或者修复DNA的突变。我们还可以重新平衡血液中的信号分子，使他们恢复到更年轻的水平，修补受损的线粒体使他们继续为进入老年的细胞产生能量。在一项关于下丘脑中干细胞的研究中，研究人员发现，随着小鼠的衰老，它们下丘脑中的干细胞也会成群地死亡。如果把新生小鼠的下丘脑细胞注射到衰老小鼠体内，就可以使大脑这个特定区域恢复活力。 第四个抗衰老的方法是基因的重编程。我们可以用重编程的方法改变自身生物学特性，破解大自然赋予的预设程序，在第一时间阻止问题的产生，优化好的部分，减少坏的部分。这听起来很科幻，但随着基因编辑的发展，或许用不了多久，我们就可以掌握自己的命运。这一研究过程无疑是艰辛的，人体插入外源DNA最常见的载体是病毒，原理是将自身的遗传信息插入宿主细胞中，然而体内的免疫系统总是在寻找入侵的病毒，有时候会反应过度。典型案例发生在1999年，一位名叫杰西的患者，参与了首批实验性基因疗法，但是杰西在治疗后的四天内死亡了。他去世的原因就是病毒载体引发了过激的免疫反应。然而虽然一路艰辛，但是科学家们在基因重编程领域的探索一直没有放弃。 就在2020年，两位发明CRISPR技术的科学家获得了诺贝尔化学奖，这项技术使基因编辑更精准，更便宜，并且已经进入到人体实验阶段用于治疗疾病。当然了，必须要说明的是，目前这项技术仅限于在体外修改DNA，也就是说，可以先进行安全测试，保证没有安全风险后，才会将细胞放回患者体内。而在2021年的时候，美国新泽西州罗格斯大学医学院宣布开发了新型基因疗法，称能将实验小鼠的寿命延长40%以上。  第三部分 刚刚介绍的四种抗衰老方法，除旧、换新、修复和基因重编程，可以说是科学家常用的四种抗衰老研究思路。对我们普通人来说，有什么实实在在的关于生活方式的建议吗？毕竟你的预期寿命有多长，基因只能决定一小部分，而大部分取决于你的生活方式和运气。运气显然是主观因素无力改变的，但是你可以通过选择生活方式来最大限度地延长预期寿命。接下来，我就根据《老而不衰的科学》这本书的内容，介绍一些有科学依据的建议。 其实翻开这本书你会发现，一些帮助你活得更久的建议都是很基础的，如不要吸烟，控制饮食，多做运动，保证每晚睡够7—8个小时，接种疫苗，爱护牙齿，注意防晒，关注心率和血压，但人们往往听不进去。这本书的优势在于，作者还介绍了这些建议背后的科学原理，让你更容易遵从这些老生常谈。比如睡眠和长寿是可以联系起来的，其背后有着明确的生物学机制，入睡时我们大脑会趁机大扫除，包括清除与阿尔兹海默症有关的淀粉样蛋白。口腔卫生和死亡风险之间的生物学联系也是明显的，细菌会导致慢性牙龈疾病、蛀牙，免疫系统会和它们进行持续的斗争，即使细菌数量很少，也会导致炎症分子一直处于兴奋状态，导致身体的衰老。 改善生活方式可以获得巨大回报。比如有一项研究调查了美国10万名卫生系统专业人员，看他们在平时的生活中是否有5种健康的行为，包括不吸烟、保持健康体重、不过量饮酒、经常锻炼和饮食均衡。研究人员发现，在50岁时，如果你拥有4个或5个健康行为，要比完全没有健康行为的同龄人多活10年，不管是总体寿命还是健康寿命都是如此。你可能会担心，自己的年龄已经不小了，现在开始遵循健康的生活指南会不会来不及。这本书会告诉你，不论从何时开始遵循健康生活指南都不会太晚。随着年龄的增长，身体中的变化会累积下来，比如DNA突变的积累使我们更容易患上癌症。如果改变生活方式可以减缓突变累积，那么无论多大年纪做出改变，都是有用的。 可能很多人关心长寿药的话题，作者在书里明确说，并不建议人们去吃长寿药。事实上，现在没有一种药物可以延长健康寿命，不管是服用低剂量的阿司匹林还是二甲双胍，抑或是PCSK9抑制剂来降低胆固醇水平，都不是绝对的安全的方法，因此建议你最好等一下科研成果。 结语 在作者看来，衰老不仅仅是一个科学问题，也是一个政治问题、法律问题，需要人类共同面对。政策和法律法规应该做出改变，像支持科学发现一样支持衰老研究，同时老年生物学也需要更多的资金支持，现在所谓的衰老研究的资金流向了衰老导致的疾病，而不是衰老本身的研究。比如美国每年花4万亿美元用于支付医疗保健，很大一部分被用于晚年慢性病的治疗，但是国立衰老研究所的预算仅有26亿美元，这还不到国家癌症研究所获得的64亿美元预算的一半。在这方面，美国并不是个例，尽管衰老是全球疾病残疾和死亡的主要原因，但世界各国在衰老研究中的投入却很少。这本书的作者就呼吁发起一项有大量基金的国际研究计划，目标就是干预衰老的过程。 薛定谔说“生命以负熵为生”，要想延长生命就必须对抗不可逆的熵增，说人话就是：生命在于运动，通过运动去延缓衰老。古人说：“饮食不节，则形累而寿损”。饮食不节制，对寿命有损害。科学饮食，少糖，少盐，营养均衡，补充一些高密度的营养素，能保持身体轻盈和免疫力平衡。此外，还得好好休息，睡眠是生命的维持系统，没什么比深度、高质量的睡眠更重要的事了。再者，精神愉悦，心情舒畅是长寿秘诀，凡事顺其自然，看开点，也能活得久一点。以上几点养生之道，近代国学大师王国维也曾总结，他说：“起居之不时，饮食之无节，侈于嗜欲，而吝于运动，此数者，致病之大源也。”总之，延缓衰老是一个系统均衡的结果：充足的睡眠、科学的饮食、适量的运动、积极乐观的心态等，都能确保在没有长寿基因的情况下，让我们至少能活过平均寿命。 当然，如能治愈衰老，那就再好不过了，这不仅能最大程度上减轻人类的痛苦，也会造福我们的后代。但是治愈衰老并不容易，很多科学家都有痛苦的经历，从实验室研究到临床医学的旅程充满荆棘，一些看似比较光明、设计精妙的想法，研究的付出是巨大的。从研究长寿老鼠获得发现，转化为人体的药物和疗法，需要投入数年或者数十年的时间，数百万以及数十亿的美元或英镑。即便如此，一些研究可能也是失败的，原因可能是副作用，甚至是说不清道不明的原因。但是要研究衰老，就要坚定地迈出尝试这一步，对每一个人来说，只有这样，才能真正开启延长寿命的良性循环。  归根到底，细胞凋零和死亡是一种程序，在浩瀚的时空里，我们和所有生物都一样，个体的生老病死其实都是一种必然，是抵御不了的客观规律。只因为我们多进化了一点，才拥有了思维、意识，以及爱这些复杂的东西，也正因为如此也才生出许多痛苦，纠结与思念。《死亡诗社》这本书里讲了一句话，当时我看完以后很震撼，书里说“我不要在我死的时候才觉得自己没活过”。特斯拉公司创始人马斯克有句话我也印象很深，他说“宇宙最终会归于死寂，会消耗完所有的能量，然后自己就停止了。 某种程度上讲，我们每个人都必死。但是我们每个人都是向死而生的”。社会科学中有一个基本的观点：死亡是一种程序，如果没有死亡，每一个出生都是悲剧。因为有了死亡，才使得我们人类在这种生死之间，在这种七情六欲之间开始体会到了生的意义。所以在我看来，生命的长度固然重要，但是我更在意的是生命的广度、丰度、深度、温度。中国文化一直在讲，“太上立德，其次立功，再次立言”，也就是说我们应该给世界留下些什么。真正的死亡不是离开世界，而是再也没有人记住你了。 所以我们反过来想一想，孔子、苏轼、李白，这些人死了吗？没有，他们活着的时候没有今天的地位，他们是用自己的文脉重生了。所以从这个意义上讲，我们应该多去传播一些正能量留在这个世界上。这些也是我关于衰老和死亡这个话题，更多延伸想到的内容。 解读的最后，我用这本书推荐序里清华大学教授王钊老师的一段话收尾。我很赞同这段话，分享给你，一起共勉。“年龄和岁月的流逝就像日出日落、四季更迭，都是无可奈何的，但经过我们自身的努力和科学技术的加持，在生命的后期保持健康、快乐每一天却是有望实现的。对衰老和抗衰老的研究，本质上是对健康快乐的追求，而非对永生不朽的追逐。我始终坚信，也许我们无法战胜死亡，但我们终将克服衰老。” 这是一本了解衰老过程和应对策略的好书。它精彩地讲述了科学家对于治疗衰老的探索，解释了当前有关长寿的研究成就和前景。如果你想进一步了解衰老，一定要读读这本书！ |
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