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血栓栓塞是疾病死亡的主要原因之一，其发病率随着人口老龄化进程而呈上升趋势。由于该疾病的发生、发展机制极其复杂，病情早期难以察觉，因此临床防治具有一定难度。目前临床实验室中可用于血栓形成监测的指标还是十分有限的。这主要是由于常规的出凝血检测（APTT，PT，TT，Fbg）适用于出血性疾病的筛查，对于高凝状态或者说血栓的形成并不非常敏感。D-二聚体和FDP作为高凝状态和纤溶亢进的重要分子标志物尽管被广泛应用于临床，但是它们在血栓形成之后才会产生，属于血栓形成后的被动检测、晚期筛查, 对血栓前状态的预测不灵敏。因此如何更好地精准调控止血和抗凝治疗之间的平衡、如何在临床症状出现前进行早期诊断进而有效干预，依旧是需要解决的问题。 2 【血栓新四项检测优势】  血栓形成病理过程主要涉及血管内皮、凝血和纤溶三大系统。研究已经证实机体处于血栓前状态时，血管内皮、凝血和纤溶系统已经发生改变，今天所要介绍的血栓新四项包括TAT、PIC、TM和t-PAI-C。这些分子标志物都是在各个系统的反应起始阶段产生的，是反映机体血管内皮、凝血和纤溶系统早期改变的有效指标，可用于疾病的早期诊断。适用于各临床学科血栓高危人群，可用于血栓早期诊断、风险评估和治疗疗效评价，也可作为健康人群血栓风险筛查指标。 3 【血栓新四项项目介绍】  图1. 血栓新四项形成及作用机制 （图片来源于网络） ① 凝血酶-抗凝血酶复合物（thrombin-antithrombin complex，TAT） 凝血酶的生成是静脉血栓形成的关键环节，它主要作用于纤维蛋白原使之形成纤维蛋白凝块，进而导致血栓的生成。由于凝血酶的半衰期非常短（仅几秒），因此临床难以检测。但凝血酶生成后会很快被血液中的抗凝物质，也就是我们熟知的抗凝血酶中和，以1:1的比例形成相对稳定的凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT），可被实验室所检测。因此，TAT可以直接证实凝血系统的活化。 ② 纤溶酶-α2纤溶酶抑制物复合物（α2-plasmin inhibitor-plasmin complex，PIC） 当纤溶酶原变为纤溶酶后，便可将纤维蛋白原或者纤维蛋白凝块降解为D-二聚体与FDP。因此纤溶酶的生成代表着纤溶系统的启动。但与凝血酶相同的是，活化的纤溶酶半衰期极短，无法直接检测，而纤溶酶可以和α2纤溶酶抑制物1:1形成相对稳定复合物PIC。当TAT/PIC 的比值约为 5:1 时，凝血和纤溶处于较为平衡状态；TAT/PIC> 5:1 时，提示凝血系统占优，机体易形成血栓；TAT/PIC< 5:1，提示机体存在纤溶亢进，易发出血。TAT 和 PIC 联合检测可协助 DIC 早期诊断及分型，通过TAT和PIC比值可将DIC分为纤溶平衡型DIC，纤溶抑制型DIC和纤溶亢进型DIC，进而指导临床用药。  图2. DIC临床分型 （摘自Asakura Journal of Intensive Care 2014, 2:20） ③ 组织型纤溶酶原激活物-纤溶酶原激活物抑制物-1复合物（tissue plasminogen activator-inhibitor complex，t-PAIC） 组织型纤溶酶原激活剂（tPA）由内皮细胞合成、分泌。当内皮受损时可大量释放入血，因此可作为内皮损伤的有效标志物。与此同时，当机体形成纤维蛋白后，纤溶系统便会激活，形成并释放t-PA，进一步把纤溶酶原转化为纤溶酶，从而将纤维蛋白降解形成D二聚体和FDP。PAI-1是t-PA的生理性抑制剂，二者1：1结合形成复合物t-PAIC， t-PAIC水平与t-PA浓度及血管内皮损伤呈正相关，因此它既是血管内皮损伤的指标，也是纤溶系统激活的分子标志物。  图3 纤溶系统作用机制图 （图片来源于网络） ④ 血栓调节蛋白（thrombomodulin，TM） 在正常情况下，TM是存在于细胞膜表面的跨膜糖蛋白，可以辅助凝血酶激活蛋白C（PC）抗凝系统，使PC转变成活化蛋白C（APC），通过灭活FV和FVIII，进而产生抗凝效果。但当内皮受损时，TM可从内皮表面脱落变成游离的TM，可在血浆中被检测到。因此可作为内皮细胞损伤的标志物。  图4 血栓调节蛋白（TM）作用机制 （图片来源于网络） 4 【参考范围和临床意义】  【参考文献】  【1】Mackman N , Bergmeier W , Stouffer GA , et al. Therapeutic strategies for thrombosis: new targets and approaches [J]. Nat Rev Drug Discov, 2020, 19(5): 333-352. 【2】Li YJ, Zhang Q, Wang HC. Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi. 2023;57(10):1693-1703. 【3】金宁,徐晓芬,张晓飞,等. 血栓四项检测在急诊内科肺部疾病患者疾病严重程度判断中的价值[J]. 检验医学与临床,2023,20(1):81-84. 【4】Wang L, Zhong J, Xiao D, Huang W, Zheng Z, Jiang Y. Thrombomodulin (TM), thrombin-antithrombin complex (TAT), plasmin-α2-plasmininhibitor complex (PIC), and tissue plasminogen activator-inhibitor complex (t-PAIC) assessment of fibrinolytic activity in postpartum hemorrhage: a retrospective comparative cohort study. Ann Transl Med. 2022;10(23):1273-1280. 【5】Zhou K, Zhang J, Zheng ZR, et al. Diagnostic and Prognostic Value of TAT, PIC, TM, and t-PAIC in Malignant Tumor Patients With Venous Thrombosis. Clin Appl Thromb Hemost. 2020;26:1076029620971041. 【6】Zhao X, Yang S, Lei R, et al. Clinical study on the feasibility of new thrombus markers in predicting massive cerebral infarction. Front Neurol. 2023;13:942887. 【7】Valente-Acosta B, Baños-González MA, Peña-Duque MA, et al. Association between Stable Coronary Artery Disease and In Vivo Thrombin Generation. Cardiol Res Pract. 2016;2016:5149825. 【8】Zhong L, Dou J, Lin Q, He L, Zeng Q, Song J. Tissue-Type Plasminogen Activator-Inhibitor Complex as an Early Predictor of Septic Shock: A Retrospective, Single-Center Study. Dis Markers. 2022; 2022:9364037. 【9】文梦, 赵慧茹, 赵育婧, 等. 血栓分子标志物对下肢深静脉血栓形成的诊断及抗凝疗效的评价 [J]. 临床检验杂志, 2019, 37(9): 671-674. 【10】Hidesaku Asakura. Classifying types of disseminated intravascular coagulation: clinical and animal models. J Intensive Care. 2014; 2(1):20. 文字：谢靓哲、周景艺 网站：张琪 审核：李敏 |
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