年度盘点 | 冉兴无教授：2023年糖尿病足领域最新进展

王椿 冉兴无

四川大学华西医院内分泌代谢科 糖尿病足诊治中心

编者按：糖尿病足是糖尿病最严重的并发症。糖尿病足是指糖尿病患者由于长期慢性高血糖导致下肢神经病变和（或）外周动脉病变引起足踝部以远组织溃疡或破坏，伴或不伴有感染。糖尿病足是糖尿病最严重的并发症，而糖尿病足溃疡是导致患者生活质量显著下降甚至过早死亡的主要原因之一。糖尿病足溃疡的愈合和预后是临床关注的重点。四川大学华西医院内分泌代谢科、糖尿病足诊治中心的冉兴无教授和王椿医生基于最新的临床指南和研究为我们梳理了国内外在糖尿病足管理方面的最新进展。

糖尿病足国内外指南陆续公布

糖尿病足具有高发病率、高复发率、高截肢率和高死亡率的特点。研究显示，糖尿病足患者1年、3年和10年估算生存率分别为86.9%、50.9%和23.1%；心血管疾病和感染是其主要死亡原因，分别占46.6%和24.8%^[1]；与无足溃疡的糖尿病患者相比，足溃疡患者发生缺血性心脏病(RR=1.25)和心血管相关死亡 (RR=2.59) 的风险显著增加^[2]，因此，为了应对该病当前这个现状，美国心脏协会于2024年1月颁布了《心血管患者糖尿病足溃疡治疗和预防的现状和原则：美国心脏协会的科学声明》^[3]。

2023年初，中华医学会糖尿病学分会糖尿病足与周围血管病学组颁布了中国糖尿病足诊治临床路径(2023版)^[4] ，提出了临床工作者如何合理利用医疗资源进行规范化、标准化的糖尿病足诊疗，达到最大化成本-疗效比。2023年5月国际糖尿病足工作组（IWGDF）在荷兰海牙颁布了最新的《糖尿病相关性足病诊疗指南》，该指南基于循证医学证据，GRADE系统评估证据。除更新了糖尿病相关的足溃疡分类^[5]、足感染诊断和治疗^[6]、足溃疡患者的周围动脉病变诊断和管理^[7]、足溃疡患者减压治疗^[8]、促进足溃疡创面愈合干预措施^[9]和糖尿病患者足溃疡预防^[10]指南外，还新增活动性夏柯神经性骨关节病（Charcot neuro-osteoarthropathy，CNO）诊疗指南^[11]。值得注意的是，指南将“糖尿病足病”改为“糖尿病相关性足病”(Diabetes-related foot disease)，即指糖尿病患者合并以下一种或者多种病变：周围神经病变、周围动脉疾病、感染、溃疡、神经骨关节病、坏疽或截肢^[12]，这就进一步扩大了糖尿病足病的范围，更强调其发生的危险因素和不良结局，但这一修订并未得到中华医学会糖尿病学分会糖尿病足与周围血管病学组的认可，在2023年11月成都召开的2023中华医学会糖尿病学分会糖尿病足与周围血管病学术会议期间，学组专门组织国内相关的学者进行辩论，通过现场举手表决，99%的学者均不认可这个定义的修订。

临床常用DFU分类系统

目前临床常用的DFU分类系统包括Wagner分级、TEXAS分级、ISDA/IWGDF分级、SINBAD分类、WIFI分级和DIAFORA分类系统。法国一项多中心、回顾性临床研究发现SINBAD评分高低与糖尿病足溃疡患者足部主要不良事件密切相关^[13]。一项真实世界观察性临床研究发现SINBAD评分和TEXAS分级系统预测包括糖尿病足溃疡是否愈合在内的足溃疡结局有相似的准确性^[14]，但目前尚无一种足溃疡分级分类系统可以准确预测糖尿病足溃疡的预后。2023年IWGDF指南推荐首选SINBAD分类，即通过足溃疡部位（Site）、缺血（Ischemia）、神经病变（Neuropathy）、感染（Bacteria infection）、面积（Area）和深度（Depth）评分高低而评估足溃疡；建议首选ISDA/IWGDF分级评估足溃疡感染，即0级（无感染）、1级（轻度感染）、2级（中度感染）和3级（全身重度感染）。此外，WIFI分级系统，包括创面（Wound）、缺血程度（Ischemia）和感染（Foot infection），亦被推荐用于临床分类、感染性足溃疡和缺血性足溃疡评估。

糖尿病足溃疡的诊治

一直以来，糖尿病足感染的诊断都是基于炎症的临床症状和体征，而非创面微生物培养结果。当足部感染诊断不确定时，可检测血沉、降钙素原及C-反应蛋白等炎症标志物协助诊断。与2019年指南不同，IWGDF 2023年指南推荐用传统病原微生物培养技术而非分子生物学技术对软组织和骨进行病原学诊断，对临床怀疑骨髓炎的患者尽量通过手术或者经皮取骨进行培养。既往银离子敷料、负压创面治疗等在临床上常被用于感染性足溃疡的局部治疗，但缺乏高质量循证医学证据，基于此，IWGDF 2023年指南不推荐局部使用粒细胞集落刺激因子、局部抗生素、银离子敷料、蜂蜜、高压氧或者负压治疗足感染，这个观点也未得到中华医学会糖尿病学分会糖尿病足与周围血管病学组的认可，在成都召开的2023中华医学会糖尿病学分会糖尿病足与周围血管病学术会议期间，学组专门组织国内相关的学者进行辩论，大多数学者认为，糖尿病足负压创面治疗通过负压引流去除坏死组织和分泌物，控制局部感染，促进溃疡愈合。已有随机对照临床研究^[15]和Meta分析^[16]证实负压在糖尿病足溃疡治疗中的有效性，但仍缺乏高质量RCT证据支持^[17]；近年发表的两项研究^[18~19]证实含银离子敷料可促进糖尿病足溃疡愈合，缩短溃疡愈合时间。如果没有强的循证医学证据就不推荐使用，那么可能面临许多糖尿病足溃疡患者没有可行的治疗手段，我们应该在临床上组织全国同道一起，组织大样本、多中心RCT研究，提供高质量的循证医学证据。近期发表的一项前瞻性、随机、安慰剂对照临床研究纳入无骨髓炎和肌腱受累的急性糖尿病足溃疡患者，其结果显示含银敷料并未改善糖尿病足溃疡的愈合，亦未减少对抗生素需求^[20]。因此，尚需更大样本量、多中心、随机、对照临床研究明确疗效，临床工作中应根据患者具体情况选择合适的治疗手段。

2023年指南针对骨髓炎的治疗强调切除感染骨、小截肢的骨髓炎患者抗生素治疗3周，而未去除感染骨则抗生素疗程6周；所有患者骨髓炎治愈停止使用抗生素后至少随访半年。在足溃疡感染的控制中，除了抗生素的正确选择外，还需要强调彻底的规范清创。但2023 IWGDF指南仅推荐锐器清创，虽然列举了包括自溶性清创、生物清创、生化（酶）清创等多种清创方法，但由于缺乏随机对照临床研究，故未被推荐；同样，抗生素敷料、蜂蜜、自体富血小板凝胶等亦未被推荐。另外，2023指南仅推荐蔗糖八硫酸盐敷料治疗难治且非感染性神经缺血性足溃疡。事实上，自从四川大学华西医院完成了单中心、前瞻性、随机、对照临床研究证实自体富血小板凝胶可促进糖尿病难治性皮肤溃疡愈合^[21]并在国内推广后，自体富血小板凝胶技术已被广泛用于糖尿病足溃疡治疗中。近期发表的Meta分析显示与对照组相比，自体富血小板凝胶治疗糖尿病足溃疡愈合率更高(OR=3.69，95%CI：2.62~5.20，P<0.01) ^[22]。虽然目前各种敷料被用于治疗糖尿病足溃疡，促进创面创面，但没有一种敷料较其他更有控制感染、促进溃疡愈合的优势，故在临床工作中应在足溃疡的不同阶段个体化地选择合适的敷料。

糖尿病患者下肢动脉病变的治疗

糖尿病外周动脉病变是心脑血管事件及大截肢独立预测因素^[23]。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者动脉粥样硬化性下肢动脉病变的特点是膝关节以下多支动脉节段性狭窄或者闭塞，足远端缺血常见。糖尿病下肢动脉病变的另一种类型是动脉钙化，包括内膜钙化和中膜钙化。内膜钙化与动脉粥样硬化有关，而中膜钙化病理生理机制尚不清楚，目前认为与血管平滑肌细胞异常转分化有关^[24]。动脉钙化导致血管顺应性降低，患者下肢缺血症状更为明显，血管内血运重建或者血管旁路手术难度增加，成功率低^[25]。德国一项针对22633例严重下肢缺血患者接受血管旁路手术后长期预后的回顾性研究^[26]发现，糖尿病患者围手术期死亡率显著高于非糖尿病患者（10.0% vs.8.2%，P<0.001)，9年生存率更低（21.5% vs. 31.1%，P<0.001）。相对于膝上（31.7%）和膝下（27.7%）血管旁路手术患者，小腿或者足背血管旁路手术患者生存率更低(25.5%，P<0.001)。因此 ，糖尿病患者下肢动脉病变的治疗应基于风险获益、肢体威胁程度、下肢动脉病变的解剖学分布和自体静脉情况而制定个体化的治疗方案。一项关于糖尿病足溃疡患者进行非侵袭性床旁血管检查预测创面或者截肢预后的系统回顾显示，足趾压（TBI）≥30mmHg、经皮氧分压（TcPO₂）≥25mmHg和皮肤灌注压≥40 mmHg足溃疡愈合概率明显增加，足趾压≥30mmHg与截肢后创面愈合概率明显增加相关，但ABI≥0.9不能预测糖尿病足溃疡愈合，而ABI<0.5者足溃疡不愈合几率增加，ABI<0.4则大大增加大截肢风险（阳性似然比≥10）^[27]。因此，建议通过非侵袭性彩色多普勒超声联合ABI和TBI排除PAD。

SGLT-2抑制剂由于其心肾保护作用被广泛用于糖尿病患者降糖治疗中，但近期的一项关于SGLT-2抑制剂和糖尿病下肢并发症的Meta分析^[28]显示，使用卡格列净的糖尿病患者截肢和PAD轻度增加，故建议对于合并PAD的糖尿病足患者选择SGLT-2抑制剂，特别是卡格列净，应该慎重，并需监测下肢动脉灌注。

糖尿病患者足溃疡预防

临床研究提示75%的足部溃疡是可以预防的^[29]，但目前缺乏预防第一次足溃疡发生的高质量干预证据。2023IWGDF关于《糖尿病患者足溃疡预防》指南更新内容不多，仅增加了包括健康相关生活质量、费用、自我效能、死亡率、不良反应、福利等重要结局；更强调糖尿病足筛查及风险分层、足部自我护理、足畸形患者穿合适的鞋和结构化教育。评估糖尿病患者保护性感觉和足背动脉、胫后动脉搏动，并结合患者是否合并终末期肾病、足畸形、足踝关节活动受限、胼胝和既往足溃疡、截肢史进行糖尿病足风险分层。中危（2级）及高危（3级）患者需3~6月和1~3月随访一次。1~2级风险的糖尿病患者可通过足踝运动和适当的负重活动预防糖尿病足溃疡发生。若双足皮温超过2.2℃，则应主动减少行走并及时就诊。一项开放、前瞻性、随机对照临床研究显示，使用由带有温度传感器的鞋垫和照片记录组成的远程医疗系统监测患者足底异常共2年，干预组无足溃疡发生，而对照组5例患者出现足溃疡，两组患者生活治疗均改善^[30]。

Charcot神经骨关节病（CNO）的诊治

活动性CNO是指足部红肿伴皮温升高，且影像学检查显示足部骨异常。0级CNO是指有活动性CNO体征，负重位足踝X-线摄片正常，但MRI显示异常。减压治疗对于足溃疡和CNO至关重要。对于前中足底溃疡和CNO，首选不可拆卸及膝的减压装置（Non-removable knee-high offloading device），例如全接触石膏（Total contact cast，TCC）。不推荐使用二膦酸盐、PTH、地舒单抗及甲强龙治疗活动性CNO。对足部结构不稳定、畸形、高危足等患者可考虑手术治疗。

影像学检查在糖足评估中的应用

影像学检查可直观评估糖尿病足病严重程度和疗效。除了传统的X-线摄片、高分辨率超声、CT、MRI、正电子发射断层扫描、单光子发射计算机断层扫描用于糖尿病足感染、骨软组织及动脉血流显像外，经皮氧分压是评估糖尿病足创面灌注的金标准。高分辨率超声和MRI可快速诊断深部组织损伤。此外，超频成像、多频成像、漫反射光谱、近红外光谱、激光多普勒流式或成像以及空间频率域成像等光学成像方式可评估伤口内部及周围组织氧合变化。成像技术未来将逐渐向低成本、便携式、多模态成像发展，为伤口评估提供更为快速、客观的平台^[31]。

结语

糖尿病足病发生的病理生理机制复杂，危险因素多，预防及治疗难度大，风险高，预后欠佳，需要多学科协作诊治。糖尿病足病异质性明显，因此，无论是诊治还是预防领域，尚需多中心、前瞻性、随机、对照临床研究提供高质量证据。

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）