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《Journal of Medical Imaging and Radiation Science》 2024年2月 10日在线发表巴西Gabriela Magalhães Pereira , Nayron Medeiros Soares , Carlos Roberto de Mello Rieder , Thatiane Alves Pianoschi Alva 等撰写的《立体放射外科治疗帕金森病的运动症状:系统综述。Stereotatic radiosurgery for the treatment of motor symptoms in Parkinson's disease: A systematic review》（doi: 10.1016/j.jmir.2024.01.001. ）。
背景: 立体定向放射外科(SRS)是一种非侵袭性的毁损技术，用于治疗由于内科合并症而不能接受DBS的运动障碍患者。 帕金森病(PD)是一种以运动和非运动症状为特征的神经退行性疾病。它被认为是第二常见的神经退行性疾病，影响了全世界工业化国家约0.3%的人口。由于运动疾病发病前的病程多变，前驱症状谱大，早期诊断成为临床难题，后期症状难以控制。PD的诊断包括至少两种主要运动症状(运动迟缓、僵直和静息性震颤)的临床评估，其中运动迟缓是必需的。PD的临床治疗基础包括多巴胺能和非多巴胺能口服药物，其中以左旋多巴最为突出，因为它是一种多巴胺能前体，对运动症状有良好的治疗作用。然而，随着病情的发展导致左旋多巴的长期使用，患者可能出现运动障碍、运动波动等运动并发症，并伴有逐渐消失期和剂量失效，或出现药物治疗难治的运动症状。在这种情况下，当多巴胺能疗法不能充分治疗症状时，即使在调整剂量和用药频率后，也会考虑其他治疗方式，如手术方法[7]。用于治疗PD的损伤方法包括脑深部刺激(DBS)、消融和病灶技术，如射频(RF)热消融、立体定向放射外科(SRS)和MRI引导聚焦超声(MRgFUS)。在损伤方式中，与DBS和射频植入手术相比，SRS技术被认为侵袭性较小，因为它们不需要开颅或插入电极。SRS治疗是将高剂量的辐射定向照射到脑膜内区域，在靶组织中产生病变，而不会对邻近组织造成显著的伴随或延迟损伤。 SRS治疗在PD中的应用各不相同，难治性震颤是SRS治疗的目标，尤其是伽玛刀(GK)放射外科。因此，与射频技术相比，SRS是一种非侵袭性技术，其改善率约为70% - 80%，特别是在震颤中。当DBS植入有禁忌症或患者因其更具侵袭性而拒绝植入DBS时，可以考虑SRS方法。由于这是一种不可逆的方法，有必要建立和了解在该流行人群中执行SRS的理想参数，以及该治疗在该人群中的长期影响的知识。 因此，本系统综述拟对SRS治疗，特别是对PD运动症状应用伽玛刀（GK）治疗的文献进行识别和总结。此外，它还试图审查所使用的治疗参数、取得的临床结果以及该过程可能产生的即时和长期不良反应。 目的: 描述和总结SRS治疗在帕金森病(PD)运动症状中的应用和物理参数方面的文献。 方法: 按照PRISMA指南，于2022年7月检索MEDLINE/PUBMED和EMBASE数据库。两位独立审稿人筛选了425篇文章的数据。证据水平遵循牛津循证医学中心。提取了每项研究的参与者、身体参数和结果的相关细节。 文献检索 本系统综述遵循PRISMA指南进行。对文章的搜索于2022年7月在Medline/PubMed和Embase数据库中进行。完整的搜索策略如表1所示。 选择标准 研究必须满足以下选择标准:(1)使用立体定向放射治疗腹侧中间核(VIM)、GPi或尾状核治疗帕金森病的原始数据;(2)回顾性或前瞻性研究;(3)英语语言;(4)对人体进行干预的研究。综述文章、会议上发表的摘要、社论、致编辑的信、动物模型研究、病例报告和原始文章中显示不同类型手术的综合效果或提供的数据无法估计定量改善的结果被排除在最终分析之外。尽管如此，它们已被阅读和修订，以保证没有遗漏任何额外的信息。如果文章提供了先前研究的数据更新，则优先纳入最新的文章，而先前具有重复数据的文章将被排除在外。在文章选择中发现的差异经审稿人之间的共同协议解决了。对于无法获得的报告，我们已直接要求通讯作者提供。在没有反应的情况下，该研究被排除在分析之外。 数据提取 数据库结果导出到Rayyan平台(https://)进行参考文献管理和删除重复文章。根据选择标准，将数据提取过程汇总到PRISMA流程图中，并由两名评审人员独立进行。初步筛选后，数据提取后，阅读所有选定研究的全文。从每个符合条件的研究中提取的数据包括以下特征:作者和发表年份、样本量、参与者的平均年龄、疾病发生率、研究设计、放射手术类型、治疗靶点、准直器数量、准直器大小、处方剂量、治疗症状、观察到的效果。在可用的情况下，提取次要测量指标，并包括物理参数，如所使用的定位系统、立体定向坐标对齐和临床数据(例如Hoehn和Yahr疾病分期、MDS -统一帕金森病评定量表(MDS-UPDRS)第三部分评分、运动亚型更普遍)。 协议注册 本系统评价的方案已在国际前瞻性系统评价登记册(PROSPERO)上注册，编号为CRD42022328470。 证据水平 纳入研究的证据水平是根据牛津循证医学中心(https://www./2009/06/oxford-centre- evidence- based- Medicine - levels- evidence- march- 2009/)评估的。这种分类是一种工具，可以评估每项研究中发现的不同水平的证据。级别可以概括为:一级(随机临床试验- RCT, RCT的同质性系统评价)，二级(队列研究同质性的系统评价，包括低质量RCT或“结果”研究的个体队列研究)，三级(没有病例对照研究或个体病例对照研究同质性的系统评价)，四级(病例系列，低质量队列和病例对照研究)和V级(专家意见或实验研究)。 结果: 12项研究报告了454例PD患者接受了伽玛刀Ⓡ(GK)治疗。治疗症状改善的平均时间为GK治疗后3个月。震颤是最常见的症状，成功率从47.5%到93.9%不等。很少的研究表明尾状核毁损术(GKC)和苍白球毁损术(GKP)可以改善运动障碍和运动迟缓。物理参数相似，剂量范围为110至200 Gy，使用带有先进成像定位系统的4毫米准直器，并从可用的立体定向地图集获得坐标。 数据库检索策略在初步筛选中确定了425篇论文。剔除重复项后，评估了338篇文章。全文审查过程最终纳入了12篇论文。综述文献的完整概述如图1所示。
临床描述 共454例PD患者行伽玛刀丘脑切开术(GKT, n = 385)、伽玛刀苍白球毁损术，(GKP, n = 57)或伽玛刀尾状术(GKC, n = 12)。研究中实现的主要程序是GKT (n = 10)，其次是GKP (n = 2)和GKC (n = 2)，如表2所示。患者平均年龄为70.93±4.02岁，病程为9.73±2.21年，随访时间为1 -144个月(表3)。总体而言，样本量从9例到102例不等。只有三项研究报告了超过50名患者。所有报告被归类为前瞻性队列;其中一项研究采用病例对照设计。08项研究的运动评估方法基于统一帕金森病评定量表(UPDRS)， 01项研究使用MDS-UPDRS， 02项研究使用Fahn-Tolosa-Marin (FTM)评定量表。此外，有04篇文献通过MRI或CT评估对病变大小进行随访。在症状调查方面，83.3% (n = 10)的研究评估震颤，33.3% (n = 4)的研究评估运动迟缓，25% (n = 3)的研究评估强直，16.6% (n = 2)的研究评估左旋多巴引起的运动障碍(LID 's) 。
物理参数 对于GK程序，研究使用Elekta的Leksell伽玛刀立体定向坐标系。GKT的治疗靶点为VIM （丘脑腹中间核）(n = 10)， GKP的治疗靶点为苍白球内侧（pallidus internus） (GPi) (n = 2)， GKC的治疗靶点为尾状核（Caudate nucleus ）(n = 2)。靶定位通过1T- 3T MRI进行，采用T1加权和T2加权序列与毫米级层厚(范围1- 2mm)或CT成像。91% (n = 11)的研究使用01个准直器，只有一项研究使用2个准直器。所有准直器的尺寸都是4毫米。GKT的最小剂量为110 Gy, GKP的为120 Gy, GKC的为160 Gy。最大剂量范围为160 Gy (GKP) ~ 200 Gy (GKC)，见表2。
在几乎所有的研究中，GKT的坐标都位于前-后联合线上，从联合中点向外侧移动约11mm (X坐标);向前方移动1 - 8mm (Y坐标)，向上方移动2 - 5mm (Z坐标)；然而，01项研究使用了丘脑外边界内15mm, 01项研究使用了2mm。有两项研究使用微记录来寻找坐标。GKP研究的坐标位于离联合中点前约3mm处，使用参考图像计算X和Y。GKC研究未报道坐标参数。 临床结果 震颤最初改善的潜伏期约为GKT后2 - 3个月。只有一项研究报告了GKT术后1个月症状的初始变化。对于GKP，在照射后6个月开始随访后，症状无法得到初步改善。GKC在术后一个月的运动迟缓/僵硬任务中表现更好。在几乎GKT治疗中，术后或随访期间的震颤症状均有所减轻，定性改善的最低程度为47.5%至93.9%(表3)。例如，根据Pérez-Sánchez等的研究，PD患者在MDS-UPDRS震颤项目中，12个月时的改善为71.3%，随访结束时的改善为60.3%。Raju等提供了93.9%的震颤改善，而70.0%的震颤几乎完全停止。Young等报道了88.3%的患者维持4年或更长时间的积极反应。FTM评定量表(FTM Rating Scale)和UPDRS的震颤亚评分也有显著的得分。在钴源重装后震颤改善的时间上发现了一个有趣的结果，患者比重装前治疗的患者早6个月改善。只有一项研究报告了GKT后的生活质量，GKT后12个月，Euro- QoL-5D健康问卷的视觉模拟量表改善了+21.2分(P = 0.002)，并在随访结束时(平均30个月)保持不变。7例患者GKC后UPDRS评分出现运动迟缓和强直改善。其中，只有4人随访了4个月，3人保持了这种反应。仅有2例患者随访12个月，其中1例患者仍处于手术水平。另一项研究显示，6名患者UPDRS评分下降。3例患者术后评分无明显改变，1例患者术后UPDRS评分升高。两例患者左旋多巴的日剂量减少仅至50 mg/天和100 mg/天。本研究还报道了GKC后Hoehn and Yahr 's (HY)评分的变化，提高了0.4分。对于GKP，一项研究表明，经过6个月的随访，64.3%的患者运动迟缓得到改善，85.7%的运动障碍患者对侧和同侧病变完全或接近完全缓解。4例患者出现同侧复位。然而，其影响远不如对侧显著。此外，一项盲法分析显示，与对照组或术前和术后相比，HY分期或UPDRS评分没有显著变化。其他研究也报道了类似的结果， 不良事件和死亡 如表3所示，只有6项研究报道了GK照射后PD患者的不良事件。Raju等报道了4例患者在GKT后7至28个月内出现了不同程度的放射不良反应(用皮质类固醇治疗)、口腔感觉异常、吞咽困难和偏瘫。GKT后观察到其他副作用，如虚弱、昼性失语、感觉异常和平衡问题。两项研究在GKP治疗9个月后发现了持续性对侧同侧偏盲。对于GKC，最常见的不良事件是移除立体定向框架后的头痛，使用止痛药治疗，并且仅在尾状核头部内的区域检测到水肿或放射性坏死。共有11例死亡报告，但均与辐照程序无关。 图像结果 随访MRI研究最初于放疗后01至03个月进行，最长随访时间为58个月。所有文章均采用MRI增强成像获取放疗后病变图像。四项研究报道了在特定病例中使用CT。Pérez-Sánchez等报道T1 -低信号和T2 -高信号组织的平均体积，对比增强为104mm3(中位数为91.5mm3)。Raju等对6例PD患者进行了MRI对比增强和T2加权液体衰减的随访。约83.3%为标准的5- 6毫米(直径)环形增强病变。然而，其表现为边界增强病变，伴或不伴有内囊的条纹，一名患者在两年后病变扩大了9毫米到10毫米，并缩小（They presented a boundary-enhancing lesion with or without streaking of the internal capsule, and one patient had an expanded lesion of 9-mm to10-mm with reduction after two years.）。在一项研究中，放疗后病变平均直径为5mm, FLAIR成像显示周围有改变，经后验回归，1-2年内可看到持续的对比增强病变。Ohye等报道了病变大小的变化，但趋同为近球形(65.6%)、有条纹的球形(23.4%)或扩大的高信号区(10.9%)。在两项研究中，估计体积在200 - 500 mm3之间，随着时间的推移逐渐减小。
Ohye等的研究中，在MRI上观察到两种预期病变:限制性病变和弥漫性病变。在钴源重装后治疗的病例中，与重装前治疗的患者相比，丘脑反应更受限制和频繁。一项研究表明，影响丘脑或内囊的T2加权和FLAIR序列的变化与随访中并发症的恶化更相关。Duma等报道，中位随访时间为6个月，低剂量组和高剂量组分别为3- 6mm和6 -22mm，中位放疗后03个月的T1加权和T2加权图像无差异。这种T1加权型病变持续了58个月。在GKT和GKP研究中，随访成像证实病变位置，Z轴与预期计划目标的平均最大偏差为1mm, X轴为0.5 mm, Y轴为0.8 mm。在随访MRI上定期测量病变，结果显示在T1和T2加权成像中病变体积有重要的可变性。Young等的报告显示，GKP治疗后6个月的平均最大容积为165 mm3。3例患者出现比预期更大的病变，范围从520mm3到950mm3。其中一例伴对侧同向性偏盲。 GKC在T1加权图像上可见尾状核头部明显病变，直径为2-5 mm。T 2加权图像显示高强度局限于尾状核区，延伸4 - 14mm。5个月后T1加权图像上最大直径为8mm, 50%等剂量线最接近放射性坏死的范围，而20 - 30%等剂量线符合T2加权图像上的高信号。 证据水平 纳入的所有研究的证据水平均为IV级(表3)。因此，应谨慎使用本系统综述中的结果。虽然物理参数是一致的，但大多数研究的评估工具、随访和结果和不良事件的报告不同。 讨论： 本系统综述纳入了12项研究，这些研究招募了由GK进行丘脑毁损术、苍白球毁损术或尾状核毁损术的PD患者。根据记录，没有随机对照研究比较使用SRS治疗任何运动症状与其他可用于PD的手术选择。此外，我们的搜索发现有限数量的研究使用LINACS (n = 2)作为SRS治疗运动症状的选择，所有这些研究都是病例报告或未报告PD组的结果。因此，本综述所获得的结果是描述性的，并提供了GK程序的定性分析。 对于GKT，通过量表测量或研究人员的临床印象评估，大多数患者在平均3个月(可能持续数年)的手术后表现出临床改善，达到93.7%。对GKC和GKP的研究提供了改善运动障碍和运动迟缓的重要数据。然而，个体数量很少，研究的力量也很低。此外，所有纳入的04项研究都是在20多年前进行的。缺乏新的研究限制了临床相关性的定义，证明在GPi和尾状核毁损时使用GK治疗这些症状是合理的。在丘脑毁损术中观察到由GK引起的不良事件的最高频率。虽然发生率低且不严重，但不应排除这些事件，因为它们可能对患者的功能造成问题。在本综述的研究中发现的报告显示，都存在吞咽困难、偏瘫、面部麻木、虚弱、吞咽困难、感觉异常、平衡问题、脑水肿、放射性坏死和偏盲（dysphasia, hemiparesis, facial numbness, weakness, dysphasia,paresthesia, balance problems, edema, radionecrosis, and hemianopia ）等不良反应，但主要是短暂的。相比之下，这些影响似乎没有DBS调查中报道的那么严重，因为在植入后的长期研究中，行为问题、自杀意念、认知能力下降、精神错乱、抑郁、感染和/或溃疡、躁狂、精神病和癫痫发作（behavioral problems, suicidal ideation, cognitive decline, confusion, depression, infection and/or erosion, mania, psychosis, and seizures）在患者中会短暂或永久地表现出来。 虽然观察到的临床结果是积极的，但对提交患者的随访时间似乎不足以建立比其他无明确病变的手术方式(如DBS)观察到的更好或同样有效的长期疗效。此外，GKT研究中也缺乏生活质量数据，在观察GKP和GKC的影响时也没有涉及到这些数据。这是至关重要的，因为PD是一种进行性疾病，正如DBS研究中已经报道的那样，孤立症状的临床改善并不一定意味着患者生活质量的改善。在大多数研究中，应用物理参数在剂量、体积和位置方面是一致的。使用单个4mm准直器，在至少1T MRI的帮助下，加上T2加权序列的薄层，加上FLAIR研究，似乎足以确定治疗靶点的位置，以便给药，在随访图像中，垂直平面上最大偏差为1mm。通过现代脑成像技术、靶向软件和患者特异性寰椎变形，GK靶向得到了改进。磁共振成像过程中产生的几何畸变必须保持足够低(<1毫米)，以达到脑立体定向放疗或放射外科所需的高精度，因为高度扭曲会影响小治疗靶标的治疗。一般来说，GK选择的目标与DBS植入的目标一致。然而，丘脑下核(STN)是震颤为主的PD患者的首选靶点，它在缓解运动迟缓和僵硬方面提供了额外的好处。 在剂量方面，所产生的放射影像学组织反应是局灶性的，但也有一些患者会产生更大的反应。推荐的单侧丘脑腹侧中间核GK治疗剂量为130-150 Gy。非常高的剂量(200Gy)似乎会导致毒性增加和显著的不良事件。在一系列GKT病例的并发症中，病变见于内囊、丘脑、苍白球、视束和中脑，表现为瞳孔增大、坏死和脑水肿[ the internal capsule, thalamus, globus pallidus, optic tract, and mesencephalon, with the appearance of enlarged ar- eas, necrosis, and cerebral edem]。尽管在丘脑毁损术中高剂量的毒性，使用200Gy剂量的GKC研究没有报告由于辐射引起的严重并发症。在尾状核区域只发现了预期的放射性坏死]。事实上，之前的系统综述对SRS方案进行了研究，特别关注伽玛刀治疗难治性震颤，结果表明，尽管缺乏随机临床试验，单侧腹侧中间丘脑核核SRS作为缓解药物难治性震颤的一种耐受性良好且有效的干预措施。国际立体定向放射外科学会专门推荐这种方法治疗震颤。我们强调，在其他脑区使用SRS治疗PD患者的其他运动症状，如僵硬和运动迟缓，在这些先前的系统综合中尚未得到解决。 本综述应考虑到一些局限性。首先，大多数纳入的研究不是盲法的，也没有与其他治疗方法进行比较，这可能会产生较高的表现偏差风险和研究人员评估结果的检测。其次，提供的证据水平较低，不能确定它是一种非常有效的PD治疗方法。最后，本文讨论的结果仅限于GK治疗程序，不能扩展到治疗PD的其他SRS技术。 结论: GK丘脑毁损术是治疗震颤的良好选择;然而，它的影响是延迟的，有些情况下，它可以在几年后消退。尾状核毁损术(GKC)和苍白球毁损术(GKP)的结果似乎很有希望。现有的研究更为有限，需要对其效果进行更好的调查。 本系统综述阐明了关于SRS治疗作为PD运动症状的明确治疗方法的文献缺乏。然而，在其他治疗方法失败或被认为不合适的情况下，GK程序似乎是一个有希望的治疗选择。文章中使用的物理参数遵循相同的使用模式，根据治疗目标，辐射剂量范围在110至200 Gy之间，并且还使用了带有先进成像定位系统的4毫米准直器。然而，未能进行评估和观察提供给患者的效果。主要缺陷是由于缺乏随机临床试验。因此，获得的PD结果是有限的，因为它们提供的使用证据薄弱，因此应该谨慎看待它们的结果。从定性的角度来看，GKT是治疗顽固性震颤的良好选择，成功率从47.5%到93.9%不等。然而，它的影响是延迟的，有些情况下，它可以在几年后消退。副作用，因为它们会损害患者的功能和生活质量，尽管不是致命或严重的，但必须考虑到。对于GKC和GKP来说，结果似乎很有希望。然而，现有的研究比较有限，需要更好的调查。我们鼓励基于临床试验的研究，因为观察性研究的结果很有希望。在临床实践中，向患者提供所有的治疗可能性，并解释其风险和益处是至关重要的。 |
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