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按照不同的结核病诊断方法，世界卫生组织关于结核病诊断的指南中确定的研究缺口总结如下。 3.1 用于诊断结核病的初步分子检测，包括其耐药性 · 评估Xpert MTB/RIF Ultra、Truenat测定和中等复杂性、自动核酸扩增测试（NAAT）对患者重要结果（治愈率、病亡率、诊断时间和开始治疗时间）的影响。 · 评估检测几种类型标本的益处。有限的数据表明，无创标本的组合检测与传统的胃或诱导痰标本检测具有可比性。 · 额外的操作和定性研究，以确定微创标本采集的最佳方法。 · 适用于低技能或低资源环境的鼻咽抽吸方法的实施研究。 · 对粪便作为诊断标本进行广泛的操作性研究，将其整合到通常的诊断临床路径中，定义实验室方案，以平衡实施的便利性和诊断性能，以及对患者结局的重要影响。关于儿童和家庭对不同诊断方法的偏好和可接受性的定性研究很少。 · 确定一种改进的参考标准，以准确界定儿童和少菌标本中的结核病患者，因为所有现有诊断方法的敏感度都存在缺陷。 · 开发新的工具，以正确诊断更高比例的儿童结核病患者。在理想情况下，新工具将是快速、负担得起、可行并为儿童及其父母所接受的。 · 比较不同的NAAT以确定哪种测试（或策略）具有更好的诊断准确性。首选的研究设计是所有参与者接受所有可用的诊断测试或被随机分配接受特定的测试。研究应包括儿童和HIV感染者。未来的研究应注意由于使用分枝杆菌培养作为比对方法，其敏感度不足可能带来的局限性。 · 开发适用于所有疑似结核病患者的肺结核和肺外结核快速即时诊断检测方法。研究的重点应是开发诊断性检测和策略，其中应使用现成的临床标本，如尿液，而不是需要侵入性操作采集的标本。 · 开展业务研究，确保检测在其预期用途的环境中得到最佳使用。 · 评估Truenat（MTB、MTB Plus和MTB-RIF）和中等复杂性、自动化NAAT在特定患者群体（如HIV感染者和既往结核病患者）中对成人和儿童肺结核和肺外结核的诊断准确性。 · 特定突变对耐药结核病患者治疗结果的影响。 · 在整体检测和护理以及诊断路径和算法中使用、整合和优化诊断技术。 · 对不同NAAT的成本、成本效益和成本效益比进行经济研究。 · 对不同诊断技术的公平性、可接受性、可行性和最终用户价值的定性研究。 · 不明确、不确定或无效的结果对诊断准确性和对患者状况判断的影响。 · 对单个中等复杂性、自动化NAAT的优缺点进行系统性研究。 · 中等复杂性、自动化NAAT在促进疾病规划之间的协作和整合方面的作用。 · 研究检测katG耐药性的潜在效用，以确定如果没有RRDR突变可能被遗漏的MDR-TB克隆（例如，斯威士兰 MDR-TB克隆，它同时具有katG S315T和非RRDR rpoB I491F突变）。 3.2 用于诊断结核病而非其耐药性的生物标志物测试 3.2.1 尿脂阿拉伯甘露聚糖（LF-LAM）测定 · 开发基于脂阿拉伯甘露聚糖检测的简单、更准确的检测方法，可用于HIV阴性人群。 · 评估在无结核病体征或症状的HIV感染者中使用LF-LAM测定。 · 评估LF-LAM检测在感染HIV的儿童和青少年中的应用。 · 评估平行使用LF-LAM测定和快速定性CD4细胞计数。 · 在常规临床环境中使用LF-LAM检测的接受度、规模和影响的实施研究。 · 从用户角度对LF-LAM分析的可行性、可及性和公平性进行定性研究。 · 将LF-LAM检测纳入HIV护理包的实施研究。 · 随着HIV流行的演变和更多接受病毒载量抑制治疗的人住院，对LF-LAM检测的性能进行评估。 · 评估LF-LAM检测的成本效益。 · 评估其他基于LAM的快速测试，如富士胶片SILVAMP TB LAM。 · LF-LAM测定在特定患者群体（如儿童、HIV感染者和有肺外结核体征和症状的患者）和非痰样本中的诊断准确性。 · 诊断技术对临床决策和结果的影响，这对患者是重要的（例如诊断的时间、治疗开始的时间、治愈和病亡率），包括所有患者。 · 评估在整体检测和护理，以及诊断路径和算法中改善诊断技术的整体使用、整合和优化的手段。 · 研究不明确、不确定或无效的结果对诊断准确性和对患者重要的结果的影响。 · 评估用于结核病初步检测的低复杂性、自动化NAAT，并将其作为后续检测，用于所有存在结核病症状和体征的人，包括儿童和HIV感染者；以及与测序相比，对高复杂性、基于杂交的NAAT检测结果的解读，以及关于基因型和表型关联的新证据。 3.2.2 环介导等温扩增检测结核分枝杆菌（TB-LAMP） · 评估不同流行病学和地理环境及患者群体（包括HIV感染者）的诊断算法。 · 严格研究TB-LAMP，具有更高质量的参考标准（包括各种标本类型和肺外标本），以提高对其特异性估计的信心。 · 确定培训需求并评估能力和质量。 · 研究TB-LAMP对结核病的治疗及对发病率和病亡率的影响。 · 评估在特定国家使用TB-LAMP的成本效益和成本效益分析中的表现。 · 在诊断研究中使用诊断准确性研究报告标准(23) 以提高报告质量。 3.3 用于检测其他耐药性的后续诊断试验 · 提高对耐药突变检测、基于培养的药物敏感性检测和患者结局之间相关性的理解。 · 审查证据以确认或修改基于培养的药物敏感性测试中使用的临界浓度。 · 提高对后续NAAT检测到的特定突变与单个药物的最低抑菌浓度之间相关性的认识。 · 确定后续NAAT对异源耐药的检出限。 · 确定培训、能力评估，以及确保质量保证的要求。 · 收集更多关于开始适当治疗耐多药结核病对病亡率影响的证据。 · 在未来的诊断研究中使用诊断准确性研究报告标准。 · 在特定国家对后续NAAT的使用进行成本效益和成本效益分析。 3.4 靶向二代测序用于检测耐药结核病 3.4.1 临床研究 · 开展临床试验，评估靶向下一代测序（NGS）对患者重要结果的影响。 · 在诊断为结核病的个体组成的人群中评估靶向NGS的准确性和有效性，没有利福平或其他耐药性的富集。 · 评估靶向NGS在不同地理和流行病学背景下检测新药和重新使用药物（包括普托马尼）耐药性的准确性和有效性。 · 评估靶向NGS用于分析肺外样本的准确性和有效性，包括脑膜炎的脑脊液、儿童的非痰样本（如鼻咽吸液、胃吸液、粪便），以及成人和儿童的替代样本类型（如舌拭子）。 · 进行额外的定性和定量研究，以进一步了解最终用户和临床医生对使用目标NGS的可接受性和可行性的看法。 3.4.2 实施研究的优先事项 · 通过将有针对性的NGS整合到实验室网络和优化算法，开发和评估有效和高效的实施模型，旨在及时获得检测和治疗，改善患者预后。 · 制定策略以提高目标NGS检测的效率，包括样品处理和浓缩技术，在进行目标NGS检测之前确定初始测试中细菌负荷的最佳阈值，以及使用分子运输介质进行环境储存和将样品转移到测试地点。 · 探索技术进步，以简化测试流程，自动化步骤（特别是文库准备），开发始于基层开展的NGS解决方案，并研究与现有初始测试的潜在协同作用（例如，利用剩余DNA或涂片阳性载玻片）。 · 对各国的测序能力进行全面测绘，并进行诊断网络优化演习。该技术的配置应考虑多种疾病的测序需求，促进机器的跨学科使用和成本分担。 · 汇总和利用在其他疾病中应用针对NGS技术的经验教训（例如应对COVID-19大流行的经验教训），以有效指导结核病的实施战略。 3.4.3 监测和评估需求 · 定期监测性能数据，包括总耐药率、特定药物或目标的耐药率和周转时间（总时间和实验室内时间）。 · 纳入质量监测措施，如跟踪不确定率、测序覆盖率和深度，并参与外部质量保证计划。 · 为测序建立一个覆盖所有相关目标的外部质量保证计划。 · 将产生的测序数据整合到现有的监测系统中，以有效地监测耐药性的流行和趋势。共享数据以更新世界卫生组织突变目录。 · 收集成本数据以解决重要问题，例如在不同环境下引入和扩大目标NGS的相关成本，周转时间和批处理之间的权衡，以及各种环境下的最佳平衡。 ⸰ 评估多种疾病检测对项目运行和成本的影响，包括特定疾病的检测量、周转时间、成本、资源共享和资源需求。 ⸰ 评估治疗开始/修改时间、治疗结果和目标NGS实施的总体成本效益的影响。 3.5 结核感染检测 3.5.1 应用结核分枝杆菌抗原皮肤试验诊断结核感染 · 提高对结核感染低患病率人群中Diaskintest和C-TST特异性的认识，并对所有3种基于抗原的皮肤试验进行直接的头对头比较。 · 描述实施结核感染检测的障碍，包括患者在检测可及性面临的障碍。 · 开展研究，以衡量这些检测在高危人群（包括儿童和青少年、HIV感染者、羁押人员和移民）中的准确性。 · 评估基于结核抗原的皮肤试验在结核感染诊断，以及与结核病预防性治疗相关的健康和经济影响。 · 通过纵向研究，衡量基于结核抗原的皮肤试验在预测活动性结核病方面的潜力，并与目前的试验进行比较。 · 进行经济研究（例如，不同情况下结核抗原皮肤试验的成本和成本效益）。 · 评估数字技术在阅读结果方面的潜力，以避免患者复诊。 3.5.2 使用结核菌素皮肤试验和γ-干扰素释放试验诊断结核感染 · 开发或优化诊断测试，以提高性能和预测价值，以衡量活动性结核病的进展。 3.5.3 使用结核菌素皮肤试验和γ-干扰素释放试验诊断结核病 · 通过健全的研究设计和质量原则，如在研究中纳入相关风险群体、前瞻性随访和适当的取样方法，开发具有更高准确性的γ-干扰素释放试验，以诊断结核病。 · 通过前瞻性实施和精心设计的评估和示范研究开发更多证据，包括对患者健康的影响，跟踪有前景的原理证明研究。 翻译：马子淳 逄 宇 编辑：郭 萌 排版：孟 莉 发布日期：2024-02-21 关注我们 《中国防痨杂志》期刊社 |
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