间皮病理新进展（三）高分化乳头状间皮肿瘤

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高分化乳头状间皮肿瘤及与其类似的原位间皮瘤

高分化乳头状间皮肿瘤（well-differentiated papillary mesothelial tumour，WDPMT）以往称为高分化乳头状间皮瘤。WDPMT具有特征性的乳头状形态表现，有时呈分支乳头状，且有黏液样或纤维性轴心，被覆为形态温和的、扁平至立方状单层上皮，且表达经典的间皮标记，如calretinin、D2-40、WT-1和CK5/6。WDPMT还会表达PAX-8，有研究称其阳性率为61%，也有研究称阳性率为94%。文献中还有WDPMT表达L1CAM而经典型间皮瘤不表达的报道，但也有其他作者称经典型间皮瘤中常见L1CAM表达；因此L1CAM免疫组化可能无法用于鉴别WDPMT和经典型间皮瘤。

图4.高分化乳头状间皮肿瘤，典型形态学为伴黏液样轴心的乳头、被覆形态温和的单层间皮细胞，免疫组化BAP1表达无缺失。建议对所有的高分化乳头状间皮肿瘤都做BAP1免疫组化检测，因为原位间皮瘤在HE切片中无法和这一肿瘤进行区分，详见后述。

WDPMT的主要问题在于：（1）这类病变的生物学行为；（2）这一病变与浸润性间皮瘤有无关系、或者是否可以导致浸润性间皮瘤。胸膜和腹膜的WDPMT可能存在不同，且WDPMT存在诸多形态学类似而生物学行为不同的病变，尤其原位间皮瘤的某些亚型，都使得这些问题进一步复杂化。

关于WDPMT的遗传学数据极为有限。有作者报道了10例腹膜病例，且发现仅有TRAF7或CDC42的互斥性错义突变；相反，还有作者报道了5例腹膜病例，并无一例发现TRAF7或CDC42突变。实际上，已有EHD1、ATM、FBXO10、SH2D2A、CDH5、MAGED1、TP53突变的报道。这些研究无一发现间皮瘤的典型突变基因。前述10例的报道中，作者未见TRAF7或CDC42的拷贝数缺失；前述5例的报道中，作者发现有散在非重现性拷贝数缺失，但并非一般见于腹膜间皮瘤中的基因。有鉴于此，这些数据说明WDPMT及浸润性间皮瘤可能是完全不同的病种。

按照本文原作者经验，腹膜WDPMT在日常工作中并不罕见，但文献中报道的数量较少。有作者复习了2019年的文献，总计发现了180例WDPMT，其中135例为腹膜，37例为胸膜，2例为疝囊，6例为睾丸鞘膜。还有人发现腹膜的WDPMT女性和男性病例之比为6:1，但胸膜病例的男女之比大致接近。大部分腹膜的肿瘤都是其他原因手术中偶见，而大部分胸膜的肿瘤都伴有胸腔积液，且患者可能有气短表现。关于胸膜WDPMT的少数文献都提出，一般总是为多灶性，而腹膜病变可为单发、多发、或在腹膜表面呈弥漫性生长。

部分WDPMT中存在间皮细胞浸润至乳头颈部的情况。本文原作者曾报道过20例这样的病例，用了“高分化乳头状间皮瘤伴局灶浸润”的名称。这些患者多为多灶性病变，且有肿瘤复发，但仅有1例死亡，不过并无具体死因方面的详细信息。文献中已有伴浸润的WDPMT并无不良预后的相关报道。因此，WDPMT中浸润性病灶的意义、以及浸润灶局限于乳头颈部的意义还并不清楚。

图5.伴乳头颈部浸润的高分化乳头状间皮肿瘤；低倍镜和高倍镜下，肿瘤的总体特征都符合高分化乳头状间皮肿瘤；但有大量间皮细胞浸润至乳头颈部、未浸润至更深区域，高分化乳头状间皮肿瘤中这种表现的意义还并不明确。

WDPMT的鉴别诊断包括表浅区域类似WDPMT的浸润性间皮瘤、胸膜或睾丸鞘膜的浆液性肿瘤、类似WDPMT的原位间皮瘤。形态学为WDPMT但浸润至下方间质，可能是浸润性间皮瘤伴类似WDPMT的表浅区域。这种现象已有深入阐述，在小活检中可能尤其是个问题。确定并非真正WDPMT的线索有：存在被覆多层细胞的乳头，或有游离细胞簇，被覆细胞具有非典型，手术者描述肉眼所见为恶性。

图6.一例伴表面乳头、类似高分化乳头状间皮肿瘤的胸膜间皮瘤，表面呈乳头状生长（上），但肿瘤大部分为明确的上皮样间皮瘤（下）。

浆液性表面乳头状瘤、浆液性交界性肿瘤、低级别浆液性癌都可能会或多或少的类似WDPMT。不过，浆液性交界性肿瘤和低级别浆液性癌的细胞一般为柱状，且可能有相当程度的细胞学非典型。由于浆液性肿瘤也可能表达经典的“间皮”标记，因此也可能带来混淆，但前者几乎总是表达ER，这在间皮瘤中并不常见，且浆液性肿瘤还表达claudin-4，这是一种广谱的癌标记，与间皮细胞并无交叉反应，详见后述。

原位间皮瘤形态学也可类似WDPMT。这在HE中一般是无法鉴别的。不过，根据定义，类似WDPMT的原位间皮瘤免疫组化是不表达BAP1的，部分病例也会有MTAP的表达缺失。其实此前文献中报道的WDPMT有些病例是浸润性间皮瘤伴WDPMT样的原位间皮瘤。不过，相关病例的临床表现有些并不支持浸润性。对此的解释之一，是发生于类似WDPMT的原位间皮瘤的浸润性间皮瘤在生物学行为上是低级别，且比“经典”的间皮瘤侵袭性差，这就解释了文献中的某些差异。另一个观点是，大部分间皮瘤是始于原位期，后者可以是平坦型表现、或乳头状表现，持续相对长的时间，但一般是在发生较高级别的浸润性恶性肿瘤且出现显著影响的时候才做出诊断。不过，上述两个观点目前都缺乏相关数据。

图7.类似高分化乳头状间皮肿瘤的原位间皮瘤。低倍镜下病变类似高分化乳头状间皮肿瘤，但免疫组化可见BAP1表达缺失。

图8.图7病例的积液标本细胞块，可见与浸润性间皮瘤相同的特征；相应的免疫组化BAP1表达缺失。如前所述，积液细胞学标本中无法区分浸润性间皮瘤和原位间皮瘤。

回到本章节最初的问题，WDPMT的生物学行为如何，病理医师应该怎么认识这个病种？从文献数据来说，大部分腹膜的WDPMT可能为良性，但的确有少数实际是类似WDPMT的原位间皮瘤。文献中还有此前诊断为WDPMT、而经过很长时间后临床检出浸润性间皮瘤的报道，二者间隔时间非常长：文献中间隔事件从7年到15年均有。因此，WDPMT均为良性的观点可能有一些武断，是因为随访时间过短而未能出现恶性生物学行为所致。

对于病理医师来说，本文原作者提出，最重要的事情是对所有常规切片中看似WDPMT的病例都至少做BAP1免疫组化检测；如果BAP1仍为阳性，则可以考虑免疫组化检测MTAP或FISH检测CDKN2A。

未完待续

参考文献

Churg A. New developments in mesothelial pathology.Histopathology. 2024;84(1):136-152. 

doi:10.1111/his.15007