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本文作者：今日头条app @显微解剖虫博士 前言在当今癌症治疗领域，针对PI3K（磷脂酰肌醇3激酶）通路的抑制剂因其在多种癌症中的重要作用而备受关注。然而，这些抑制剂在临床应用中的效果并不一致，这引起了科学家们对可能存在的内在抗药机制的探究。  此前，我报道了匈牙利托特博士应用“旧石器时代生酮饮食”治疗肠癌、肺癌、脑癌等成功控制住病情，并显著缩小病灶的案例。我也曾在文章中用热力学第二定律（熵增定律）指明了胞内外能量不均是细胞癌变的根本原因。 正巧，昨日看到了一项2018年的研究也阐述了糖和癌症的关系。这项由Hopkins博士和Cantley博士等人发表在《Nature》杂志上的名为“Suppression of insulin feedback enhances the efficacy of PI3K inhibitors”的研究揭示了胰岛素反馈机制在PI3K抑制剂疗效中的关键作用，并提出了通过饮食或药物干预来增强这些抑制剂效果的新策略，同时揭示了血糖是癌症发展的主要原因。 PI3K通路在细胞生长、增殖和存活中扮演着核心角色，其异常活化与多种癌症的发生发展密切相关。PI3K的α亚型（p110α）是胰岛素信号传导的主要介质，而PTEN（磷酸酶和张力蛋白同源物）则负责降解PI3K产生的磷脂酰肌醇脂质。在人类癌症中，PIK3CA（编码p110α的基因）的突变和PTEN的功能缺失突变是最常见的事件之一。尽管如此，针对PI3K的药理抑制在临床上的反应却呈现出极大的变异性，这可能与人体对药物的内在抵抗机制有关。 Hopkins等人的研究发现，PI3K抑制剂引起的胰岛素反馈反应可能会在肿瘤中重新激活PI3K-mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）信号轴，从而削弱治疗的有效性。在小鼠模型中，研究者们观察到，即使在PI3K抑制剂存在的情况下，系统性的葡萄糖-胰岛素反馈也足以激活PI3K信号。这一发现为提高PI3K抑制剂的疗效提供了新的视角。 为了验证这一假设，研究者们在小鼠模型中使用了多种针对胰岛素受体-PI3K-mTOR通路的激酶抑制剂，并监测了治疗后血糖水平的变化。结果显示，这些抑制剂显著增加了血糖水平，并且这种高血糖状态在几小时内就会因为胰腺的补偿性胰岛素释放而恢复正常。然而，在胰岛素抵抗的患者中，这种高血糖可能会加剧或持续存在，导致治疗中断。 研究者们进一步发现，通过使用二甲双胍（一种用于治疗糖尿病的药物）和SGLT2（钠-葡萄糖共转运蛋白2）抑制剂，或者采用生酮饮食，可以预防胰岛素反馈，从而显著提高PI3K抑制剂的疗效和毒性比。这些方法通过降低血糖和胰岛素水平，减少了胰岛素在肿瘤中激活PI3K信号的能力。 自身致癌因素汇总根据Hopkins等人的研究，致癌因素主要涉及PI3K通路的异常活化。研究中提到的致癌因素包括： PIK3CA基因突变：PIK3CA编码PI3K的p110α亚型，这是胰岛素信号传导的主要介质。在人类癌症中，PIK3CA的突变是最常见的事件之一，这些突变通常导致PI3K活性的异常增加。 PTEN基因功能缺失突变：PTEN编码一种磷酸酶，负责降解PI3K产生的磷脂酰肌醇脂质。PTEN的功能缺失突变也常见于多种癌症，导致PI3K信号通路的持续活化。 胰岛素反馈机制：研究中特别强调了胰岛素反馈机制在癌症发展中的作用。当PI3K抑制剂阻断胰岛素信号传导时，可能会导致胰腺释放更多的胰岛素以恢复正常的血糖水平。这种胰岛素反馈可能会在肿瘤中重新激活PI3K-mTOR信号轴，从而促进肿瘤生长。 胰岛素抵抗：在胰岛素抵抗的患者中，胰岛素反馈可能会加剧或持续存在，这可能会影响PI3K抑制剂的疗效。胰岛素抵抗与多种癌症的发生风险增加有关，尤其是在肥胖和2型糖尿病的背景下。 高血糖和高胰岛素血症：研究中提到，PI3K抑制剂治疗可能导致短暂的高血糖，这可能是由于胰岛素反馈机制的结果。长期的高血糖和高胰岛素血症可能与癌症风险增加有关。 这些致癌因素的共同点在于它们都与PI3K通路的异常活化有关，这一通路在细胞生长、增殖和存活中起着关键作用。因此，针对PI3K通路的抑制剂在癌症治疗中具有潜在的应用价值，但需要通过策略来克服胰岛素反馈等抵抗机制，以提高治疗效果。 通讯作者访谈上述论文的通讯作者Cantley博士在接受记者采访中谈及：“PI3K是一种在细胞生长、增殖和存活中起关键作用的酶。在正常情况下，它负责感应胰岛素的存在，并促使细胞吸收葡萄糖。然而，在癌症细胞中，这一通路被过度激活，导致肿瘤获得过量的葡萄糖供应，从而加速其生长。PI3K基因是人类癌症中最常见的促癌基因，与高达80%的癌症有关。”  Cantley博士 Cantley博士又谈到：“胰岛素在癌症发展中的作用也不容忽视。胰岛素不仅是一种调节血糖的激素，还能激活PI3K通路，促进肿瘤生长。在某些癌症患者中，PI3K抑制剂的使用可能会导致血糖水平升高，这可能是因为肝脏在感知到身体饥饿时，会释放更多的葡萄糖，从而刺激胰腺产生更多的胰岛素。这种反应可能会削弱药物的抗癌效果，因为肿瘤细胞可能会重新激活PI3K通路。” 破局方案当记者谈及如何解决上述问题时，Cantley博士说道：“生酮饮食限制了糖和淀粉的摄入，迫使身体进入一种名为酮症的代谢状态，即身体主要依赖脂肪而非葡萄糖作为能量来源。在这种状态下，肝脏分解脂肪产生的酮体成为细胞的燃料……这种饮食与PI3K抑制剂联合使用，显著缩小了肿瘤。” 虫博士点评PI3K抑制剂虽然在治疗癌症方面有效，但仍然存在一定副作用，如腹泻、结肠炎、肝脏毒性、肺炎、皮疹、高血压、高血糖、焦虑和抑郁等。 关于癌症的治疗，托特博士也在论文中指出，癌症患者在“旧石器时代生酮饮食”干预下生存状态良好，病灶缩小，但患者最终死于自行选择的放疗、激素治疗、高压氧治疗和营养补充剂等多余治疗方案。 此外，大家应该对Warburg效应不太陌生。该效应是指，肿瘤细胞产生能量的方式极为特别：健康细胞依靠线粒体氧化糖类分子释放出大量能量, 而大多数肿瘤细胞则通过产能率相对较低的糖酵解作用为自身供能。 这种作用机制不需要氧气也不需要线粒体参与。 恶性，生长迅速的肿瘤细胞的糖酵解率通常比正常组织高达200倍。 希望读者通过Warburg效应结合今天所讲的内容，能够对癌症有一个新的了解。生酮饮食是治疗癌症的首先方案，也是预防癌症的首选方案。 如果将防治的病谱扩大，我们就能明白，想要防治几乎一切疾病，那么就要戒断人类五万年内广谱革命内容，依从人类学和人类演化理论角度出发的自然饮食模式，即更严格的生酮饮食——“原始公社饮食”——所述内容。“原始公社饮食”内容可以通过“本人主页”-“生存指南”-“饮食”查看详述。 |
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