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来源：网络 2024-02-28 11:34 该团队的研究阐明了抑制DGAT2可阻断SREBP-1裂解、减少FA和TG合成并最终改善肝脂肪变性的分子机制。 代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MASLD）其特征是肝细胞内甘油三酯（TGs）的蓄积，是美国慢性肝病和肝细胞癌的主要病因，MASLD 患者肝脏中过量的 TG 积累可导致代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎 [MASH]、肝硬化和肝细胞癌。一种TG 合成抑制剂--二酰甘油酰基转移酶2 (DGAT2)在临床试验中。DGATs 可以催化甘油三酯（TG）合成的最后一步。而最近的临床试验结果表明，对 MASLD 患者单独或与 ACC 抑制剂联合使用 DGAT2 抑制剂可显著改善肝脏脂肪变性和肝功能检测。目前正在研究 DGAT2 抑制剂用于治疗脂肪肝。
近段时间，来自美国德克萨斯大学西南医学中心分子遗传学系Shunxing Rong教授及团队使用 DGAT2 抑制剂、肝脏特异性 DGAT2 基因敲除小鼠和 DGAT2 过表达小鼠来进一步描述 DGAT2 抑制减少新生脂肪生成和改善肝脏脂肪变性的分子机制，旨在揭示一种新的机制，它以一种独立于哺乳动物细胞中 Insigs 的方式调节 SREBP-1 的激活和新脂肪生成。
结果显示，DGAT2 抑制增加了 ER 中的 PE 含量，从而阻断了 SREBP-1 从 ER 到高尔基体的裂解运动，通过改变ER中PE的相对浓度，证实了ER中的PE浓度调节体外SREBP-1的活化，并表明ER中高浓度的PE会降低SREBP-1的活化。相反，ER 中低浓度的 PE 会导致 SREBP-1 的裂解增加。通过在肝脏中过表达 DGAT2，降低了 ER PE 的浓度，增加了 SREBP-1 的裂解。在肝脏中nSREBP-1水平长期较高的胰岛素抵抗性肥胖/肥胖小鼠中，发现肝脏ER中的PE浓度较低，这表明PE调节SREBP-1加工的能力并非DGAT2抑制所独有。该研究还发现肝脏ER中的PE浓度调节SREBP-1活化的能力与体外和体内的Insigs无关，这也使其与胆固醇药物的SREBP调节无关。
PE 抑制 SREBP-1 裂解不需要 Insig
总之，该团队的研究阐明了抑制DGAT2可阻断SREBP-1裂解、减少FA和TG合成并最终改善肝脂肪变性的分子机制。
参考文献： Rong S, Xia M,et. DGAT2 inhibition blocks SREBP-1 cleavage and improves hepatic steatosis by increasing phosphatidylethanolamine in the ER. Cell Metab. 2024 Feb 1:S1550-4131(24)00011-1. doi: 10.1016/j.cmet.2024.01.011. Epub ahead of print. PMID: 38340721.
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