国际罕见病日特刊——罕见肾脏疾病介绍之非典型溶血尿毒综合征

非典型溶血尿毒综合征

一

疾病概述

非典型溶血尿毒综合征（atypical hemolytic uremic syndrome，aHUS）是一组临床表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少和急性肾损伤的临床综合征，属于血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）。aHUS发病率低，最大规模的流行病学数据来自欧洲 7.5亿人口的调查示，aHUS年发病率为0.39/百万。2019年，aHUS被纳入《第一批罕见病目录》。

二

 aHUS的机制研究和诊断进展

补体体旁路的异常活化为aHUS的主要发病机制。aHUS的经典发病机制为“二次打击学说”，即：存在补体因子或补体调节因子先天变异，或补体调节因子自身抗体的易感个体，经导致补体旁路活化或内皮细胞损伤的触发事件（如感染或妊娠），引起补体旁路途径不可抑制的持续激活，从而导致膜攻击复合物形成，进而导致肾脏内皮损伤、凝血级联活化和肾小动脉微血栓形成，引起微血管病性溶血性贫血、血小板减少及急性肾功能衰竭等临床表现。

三

aHUS的诊断

aHUS的诊断为排除诊断。对于临床表现为TMA的患者，依次排除血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）、志贺毒素相关性HUS（Shiga-toxin associated HUS，ST-HUS）、其它有明确继发因素的HUS之后，诊断aHUS（图1）。

图1. aHUS诊疗流程^[1]

 并非所有aHUS在急性期均表现为微血管病性溶血性贫血。高达 15% 的急性期 aHUS 患者的血小板计数正常。对于此类患者，应积极寻求肾活检证据来协助诊断，并寻求补体旁路激活的证据，如补体途径的遗传变异，肾组织的补体沉积，血补体因子水平，如sC5-9水平等。

四

aHUS的治疗进展

既往aHUS的治疗主要依赖血浆治疗，包括血浆置换和血浆输注，以补充活性补体因子，并清除致病补体因子及针对补体的自身抗体，但疗效有限。2009年，世界首次报道使用人源化C5单克隆抗体依库珠单抗（Eculizumab）成功治疗一例aHUS患者，开启了补体抑制剂治疗aHUS的时代。随后的大量临床试验，进一步证实了依库珠单抗的安全性及有效性。雷夫利珠单抗（Ravulizumab）是一种新型长效人源化C5单抗，疗效与依库珠单抗相当，且具有不需频繁给药的优势，已获批用于aHUS治疗。其他多种补体抑制剂在研（图2）。目前，补体抑制治疗已被国际、国内指南推荐为aHUS首选治疗。

图2. 补体活化途径及治疗靶点。C4BP，C4结合蛋白；CFB，补体因子B；CFD，补体因子D；CFH，补体因子H；CFI，补体因子I；CR，补体受体；MASP，MBL，甘露聚糖结合的凝集素；甘露聚糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶。^[2]

五

国内的aHUS诊疗现状和展望

国内aHUS诊疗进展迅速。一方面，随基因检测技术和补体因子检测技术的逐渐普及，aHUS的诊断水平逐步提升。另一方面，随首个补体抑制剂依库珠单抗2022年在中国上市，并于2024年1月纳入医保支付，越来越多的患者将从补体抑制剂精准治疗中获益。2019年，aHUS被纳入中国《第一批罕见病目录》。2023年，中国罕见病联盟更新了《中国儿童aHUS诊疗专家共识》，预期成人版aHUS专家共识将于2024年发布。建立、规范及推广补体因子检测、基因检测及aHUS病理诊断，推动医患教育，提升aHUS诊疗水平是未来继续仍需努力的方向。

参考文献：

[1] 乐偲, 陈丽萌. 关注非典型溶血尿毒综合征[J]. 中国实用内科杂志, 2023, 43(3): 188-192.

[2] 乐偲, 杜亚丽, 黄杨钰, 陈丽萌, 管宇宙, 韩冰. 补体抑制剂在罕见病的临床应用[J]. 罕见病研究, 2022, 1(4): 391-399.