|
人类系统蛋白质组对7天完全热量限制的适应 2024年3月，柏林夏里特医学院等单位的相关研究人员在《Nature Metabolism》（IF: 20.8）上发表了题为“Systemic proteome adaptions to 7-day complete caloric restriction in humans”的研究论文，提高了我们对人类长时间禁食的理解，不仅仅是以能量为中心的适应，而是可以为靶向治疗调节提供信息的系统反应。  
 适应长时间没有食物是人类最大的进化挑战之一，除了从葡萄糖到脂肪和酮体代谢的转变之外，我们对人类如何适应饥饿并在饥饿中生存知之甚少。最近，人们提出了不同的间歇性禁食方案来预防和治疗肥胖、相关的心脏代谢紊乱和神经退行性疾病。关于延长禁食（≥12至48小时）是否比每餐减少热量摄入更有益健康仍存在争议。然而，目前还缺乏将这些禁食计划与健康益处或支持这些结果的分子见解联系起来的大型前瞻性临床试验。 增强对人类对长期禁食的系统适应的理解，不仅有助于确定新的代谢调节因子，而且有助于解释模拟禁食饮食（如生酮饮食）作为结直肠癌或乳腺癌化疗辅助疗法的益处。广泛捕获蛋白质组学技术现在可以以高特异性同时大规模测量数千种血浆蛋白，从而提供了系统地、不可知地研究人类禁食分子适应的机会。 研究人员对12名健康的非吸烟者进行了7天纯水禁食的全面人类蛋白质组学研究，评估了2923种循环蛋白质，这些蛋白质在禁食前2天、禁食期每天和禁食后3天进行了检测。7天禁食结束后，参与者体重平均减少5.7 kg（标准误差±0.8 kg）。研究人员观察到在最初的2-3天内从葡萄糖到脂质利用的预期转变，血浆葡萄糖浓度下降，而脂肪酸浓度增加并在此后趋于稳定。在整个禁食期间，血浆3-羟基丁酸浓度的持续升高，提供了酮生成增加以满足能量需求的证据。值得注意的是，禁食导致1044种血浆蛋白（超过三分之一的评估生物标志物）发生了实质性变化。恢复能量摄入三天后，与基线相比，66种蛋白质仍保持显著变化。
血浆中的蛋白质来源多种多样，研究人员发现，许多在禁食期间发生变化的蛋白质主要甚至仅在人类蛋白质图谱（HPA）中记录的所有主要器官的特定组织中表达，在肝脏、胰腺、脂肪组织和肠中特异性表达的蛋白质显著富集。研究人员在1034个显著变化的蛋白质靶点中确定了9个簇，这些靶点反映了对持续禁食和反弹的不同动态适应。例如，增加的蛋白质的三个簇（簇1-3）表示适应维持饥饿信号、降低生殖功能、减少肝脏对低密度脂蛋白（LDL）胆固醇的摄取、增加蛋白质分解代谢，并在研究结束时促进假定的高凝状态、短暂性炎症和外分泌胰腺和脂肪细胞功能的潜在代偿反应。
禁食期间血浆蛋白水平的时间轨迹 研究期间体重变化的血浆蛋白质组学图谱与血浆3-羟基丁酸水平的变化只有微弱的相关性，大多数蛋白质与禁食而非体重变化显著相关。这一观察结果可能意味着长期禁食的效果不同于短期减肥。禁食蛋白质信号强烈富集细胞外基质（ECM）的蛋白质，tenascin-R，一种脑特异性ECM蛋白质，其相关性最显著。血浆3-羟基丁酸的升高与ECM中可能的脑特异性成员（如brevican或vitrin）和神经营养因子的血浆水平较低密切相关，这为帮助理解生酮饮食治疗癫痫提供了一条潜在的新途径。肺表面活性物质相关蛋白D（SFTPD）和白细胞介素7受体（IL7R）在禁食期间与体重轨迹表现出密切的相关性，这可能使它们成为介导与肥胖相关的不良事件的有吸引力的候选者。
与血浆3-羟基丁酸和体重变化相关的蛋白质 最后，研究人员通过识别与血浆蛋白水平相关的基因变异，系统地建立与疾病和多种健康指标共享的基因结构，评估了禁食期间显著变化的1044种蛋白质对健康的潜在影响。研究人员成功地建立了假定的因果关系，通过这种关系，212种蛋白质的血浆水平较高/较低的遗传倾向与近500种疾病和健康指标相关联。例如，研究人员确定了开关相关蛋白70（SWAP70）水平和类风湿性关节炎（RA）水平之间享遗传信号。rs4910499的A等位基因与较高的血浆SWAP70水平相关，并具有显著较高的RA风险。在研究期间，血浆SWAP70水平显著下降，这可能至少为RA患者在长期禁食期间的疼痛缓解提供了部分解释。此外，研究人员提供了强有力的遗传证据，证明人缺氧上调1（HYOU1）血浆水平升高会增加（终身）冠心病（CAD）风险，并证明长期禁食可能通过降低血浆水平来补偿，但确切机制仍有待探索。
鉴定蛋白质编码基因与疾病和健康紧密相连的蛋白质数量性状基因座(pQTL)的流程图 总之，该研究通过血浆蛋白质组证明了人类在长期禁食期间的高度保守的多器官反应，该反应超越了以能量为中心的观点，并为临床转化提供了切实的见解。该研究结果将为未来不同持续时间的禁食和减肥研究（包括间歇性方案）的解释提供重要参考。   |
|
|
