|
冷球蛋白血症（CG）是指循环中出现一种能够在体外4℃沉淀，而在37℃又溶解的称之为冷球蛋白的抗体成分。CG血管炎属于小血管炎，免疫复合物主要累及毛细血管、小静脉和（或）小动脉，主要累及皮肤、关节、外周神经、肺部以及肾脏等。CG肾病的临床表现包括血尿、蛋白尿、高血压和（或）肾功能不全等，其诊断依赖临床、实验室检查和组织病理学证据。其中循环中检测到冷球蛋白对于诊断至关重要。累及肾脏的CG患者具有较高的致残率和病死率。 冷球蛋白血症的病因根据循环中冷球蛋白成分的不同分为三型。I型CG的冷球蛋白成分只有一种来源于血液中单克隆的免疫球蛋白，常见为IgG或IgM型，占所有CG的10%~15%。多发生于B淋巴细胞增殖性疾病，包括意义未明的单克隆免疫球蛋白病（MGUS）、多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症或慢性淋巴细胞白血病等。Ⅱ型、Ⅲ型CG和I型不同，冷球蛋白的成分不是单独的一种成分，因此被合称为混合型冷球蛋白血症（MC）。Ⅱ型CG通常由多克隆IgG和单克隆IgM组成，占50%~60%。Ⅲ型CG由多克隆IgG和多克隆IgM组成，占30%~40%。其中的IgM可以结合IgG的Fc端，具有类风湿因子的活性。MC与感染（如丙型肝炎病毒，少见于乙型肝炎病毒和人免疫缺陷病毒等感染）、自身免疫病（如干燥综合征、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等）以及肿瘤有关。另外也有约10%的MC没有明确病因，因此被认为是特发型，但也可能存在潜在未被发现的血液系统单克隆疾病或慢性感染[1]。总的来说，CG的发病机制是由于淋巴系统增殖性疾病（如I型），或者是病毒感染或自身免疫病的慢性炎症状态刺激（如Ⅱ型和Ⅲ型），诱导体内能够形成冷球蛋白的免疫球蛋白大量产生，继而大量免疫复合物（如IgM-IgG复合物）形成，从经典途径激活补体系统，而机体的清除存在障碍。当然也有基因易感性和环境促发因素的参与。冷球蛋白沉淀导致的血管阻塞和血液高黏滞状态（I型）或形成自身免疫复合物以及补体激活导致小血管炎（Ⅱ型和Ⅲ型），出现雷诺现象、缺血性溃疡甚至坏疽、紫癜、关节、神经以及肾损伤的表现[2]。多数的CG并无症状，有症状的CG称之为CG血管炎，发生率2%~50%。好发于45~65岁，女性和男性的比例为（2~3）：1。CG肾病通常表现为血尿、蛋白尿、高血压和（或）肾功能不全。可表现为肾炎综合征或肾病综合征，而孤立的急性肾功能不全比较少见。偶尔也会出现有生命危险的快速进展性肾小球肾炎。CG除了累及肾脏，还容易累及皮肤、关节、外周神经以及肺部等[3]。膜增生性肾小球肾炎是CG肾病最常见的病理类型，内皮下可见无定形物质的沉积，较多可见血管腔内“假血栓”形成，以及单核/巨噬细胞的浸润。肾小球内皮下常见PAS阳性、PASM-Masson为红色、非嗜银性、刚果红阴性沉积物，袢腔内可见冷球蛋白栓子。免疫荧光示肾小球Ig和补体沉积，I型CG肾病肾小球以IgM或IgG沉积为主，伴单一轻链沉积；混合型CG肾病多见IgM、IgG（可有IgA）阳性，袢腔内栓子常为IgM（可伴IgG），电镜下致密沉积物可呈弯曲微管样、纤维样及指纹样等特殊结构。CG肾病肾组织Ig沉积有以下几种方式：与血中MIg一致，占少数；单一Ig沉积，IgM多于IgG，少数伴单一轻链沉积，也有κ和λ轻链同时阳性；多种Ig沉积，但含单一IgG 亚型（以IgG3常见），血MIg阴性或阳性。提示CG肾病患者Ig沉积的多样性，血清MIg与肾组织Ig沉积并不完全平行，具体机制尚不清楚。IgMκ对肾组织具有强亲和力，是导致CG肾病的主要Ig；IgG3自身特殊的理化性质（如与GBM较强的亲和力、分子量大不易透过肾小球滤过屏障、自我聚集力等）赋予其致肾病特性，也是导致冷球蛋白血症最常见的IgG亚型。MC患者冷球蛋白中单克隆IgG为IgG1或IgG3两种亚型，并以IgG3为主，IgG3κ沉积的CG肾病也有报道[4,5]。部分CG肾病患者电镜观察到肾小球沉积物为短的弯曲微管状物，此特点对诊断CG肾病，与纤维性肾小球肾炎和免疫管状病的鉴别诊断具有一定意义。特殊结构电子致密物多见于血清存在MIg或肾组织存在单一IgG亚型的患者中，提示单克隆性质的Ig相关的冷球蛋白可能更易形成特殊结构。类似地，血中有单克隆免疫球蛋白条带的CGN患者电镜下可见大量特殊结构电子致密物。单克隆性质的冷球蛋白易形成特殊结构，I、Ⅱ型冷球蛋白血症电子致密物可具有高度结构性，常呈微管样结构、晶体/类晶体样结构伴平行排列的纤维丝样结构等。CG肾病的诊断需要依赖临床、实验室检查和组织病理学等。大多数患者通过靶器官受累的临床表现，以及循环中检测到冷球蛋白进行诊断。后者需要合适的标本采集和处理。采集患者血应该在温暖的环境中进行，血收集在预热过的针管和试管内，且转运和离心均需要在37℃，确保整个过程均不低于37℃，以避免出现假阴性。然后血清储存于4℃中3~7天，出现沉淀后，放回37℃中复又溶解，才可以确定为阳性。进一步可以对沉淀的冷球蛋白进行定性和定量分析[4]。血中免疫球蛋白依据不同类型的CG有可能有轻到中度的升高，伴3/4的患者出现C4降低，一半患者C3降低。免疫固定电泳可以鉴定出相应的单克隆或多克隆的免疫球蛋白。血清病毒学，尤其是丙型肝炎病毒，以及ANA等自身抗体的检测能够提示病因学。MC患者类风湿因子阳性，且滴度很高。ESR和CRP通常升高。活检可以在皮肤、神经或肾组织进行，对诊断有很大的提示作用。确诊后需要根据血或组织中冷球蛋白的成分不同进行分型。光镜下膜增生性肾小球肾炎的鉴别诊断包括淀粉样变、轻链沉积病、纤维样肾小球肾炎和免疫触须样肾小球病，这些疾病多数也可在血液中找到单克隆免疫球蛋白。还需要鉴别特发型的膜增生性肾小球肾炎。然而这些疾病的免疫荧光和电镜均有不同的表现。CG肾病还需要和狼疮性肾炎鉴别，后者有其特殊的临床表现和自身抗体。可给予优质低蛋白饮食，水肿时需低盐饮食并限制饮水量。使用ACEI或ARB为基础的降压药物降低血压，降低尿蛋白。一般应避免躯体受凉和长时间站立。重要的是使用免疫抑制治疗以期迅速终止靶器官损害和（或）同时给予血浆置换以清除循环中存在的大量冷球蛋白[6]。在病因治疗方面，根据CG的病因和临床表现的不同，治疗方法不同，这也就是分型治疗。（1）I型CG肾病治疗主要针对其潜在的血液系统淋巴增殖性疾病。如针对多发性骨髓瘤引起，则治疗多发性骨髓瘤，药物包括糖皮质激素，外加硼替佐米、沙利度胺/来那度胺或烷化剂等，自体干细胞移植也是选项之一。另外一种新型的靶向制剂，可选择性地抑制B细胞抗原受体信号通路中的关键激酶——布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的伊布替尼（Ibrutinib）对华氏巨球蛋白血症有治疗前景。对于IgG型的MGUS，治疗参照多发性骨髓瘤；而对于IgM型MGUS，因源于淋巴浆细胞样增生，利妥昔单抗（RTX）通常为优选。RTX是首个被批准用于治疗肿瘤的单克隆抗体，是通过基因合成的结合抗CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体，可通过抗体依赖和补体依赖的细胞毒作用，导致B细胞溶解消除，近年来多项研究证实RTX可有效清除扩增的B细胞从而改善冷球蛋白血症血管炎症状，有效缓解MPGN的尿蛋白水平，稳定肾功能，不良反应少。RTX治疗冷球蛋白血症相关肾炎国外研究不少，国内关于RTX治疗冷球蛋白血症及相关MPGN的研究仅有个案报告[7,8]。另外，血浆置换在肾病严重时可采用，比如出现重症的膜增生性肾小球肾炎，导致肾功能进行性恶化的时候。注意作为置换液需要预热后才能输入。（2）Ⅱ型和Ⅲ型CG肾病，也就是MC肾病的治疗需根据病因不同采取不同的治疗方法。非感染相关的MC肾病，目前没有指南可以推荐。一般可使用其他系统性血管炎一样的免疫抑制治疗。同时针对病因治疗，如病因为干燥综合征、系统性红斑狼疮等，就需要针对这些自身免疫性疾病进行治疗。与感染相关的MC肾病，如丙型肝炎相关，也参照非感染相关的混合型MC肾病的治疗。同时可采用直接作用抗病毒治疗（DAA）来清除体内的丙型肝炎病毒，严重情况需要DAA后再配合上述的免疫抑制治疗，包括利妥昔单抗的使用。CG肾病的自然病程与原发疾病和肾脏受损的严重程度紧密相关，也与并发症以及治疗反应有关。对于MC肾病初始表现肾功能减退的患者，10年的生存率在50%左右。但在使用有效而安全的针对丙型肝炎的直接作用抗病毒治疗（DAA）后，丙型肝炎相关的冷球蛋白血症肾病也许会逐渐下降。最严重的死亡原因是感染，还有基础疾病如慢性肝炎导致的肝病终末期。死亡原因还与自身免疫病的治疗情况以及B淋巴增殖性疾病的转归有关。其他影响因素还包括老年人，肾外的肺部、胃肠道是否累及等[4]。[1] Desbois AC, Cacoub P, Saadoun D. Cryoglobulinemia: An update in 2019.?Joint Bone Spine. 2019;86(6):707-713. [2] Retamozo S, Quartuccio L, Ramos-Casals M. Cryoglobulinemia. Crioglobulinemia.?Med Clin (Barc). 2022;158(10):478-487. [3] Takada S, Shimizu T, Hadano Y, et al. Cryoglobulinemia (review).?Mol Med Rep. 2012;6(1):3-8. [4] Bai W, Zhang L, Zhao J, et al. Renal Involvement and HBV Infection Are Common in Chinese Patients With Cryoglobulinemia.?Front Immunol. 2021;12:580271. Published 2021 Feb 25. [5] Fabrizi F, Plaisier E, Saadoun D, Martin P, Messa P, Cacoub P. Hepatitis C virus infection, mixed cryoglobulinemia, and kidney disease.?Am J Kidney Dis. 2013;61(4):623-637. [6] Muchtar E, Magen H, Gertz MA. How I treat cryoglobulinemia.?Blood. 2017;129(3):289-298. [7] Roccatello D, Sciascia S, Baldovino S, et al. Improved (4 Plus 2) Rituximab Protocol for Severe Cases of Mixed Cryoglobulinemia: A 6-Year Observational Study.?Am J Nephrol. 2016;43(4):251-260. [8] Li SJ, Xu ST, Chen HP, et al. Clinical and morphologic spectrum of renal involvement in patients with HBV-associated cryoglobulinaemia.?Nephrology (Carlton). 2017;22(6):449-455.
|
