姚雨濛丨脓肿分枝杆菌病的治疗难点与研究进展

讲者丨姚雨濛（复旦大学附属中山医院）

整理丨孔晓明（溧阳市人民医院）

审核丨 吴怀英（聊城市第三人民医院）

来源丨SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会

脓肿分枝杆菌病（MAB病）是由脓肿分枝杆菌复合群（MABC）感染所致的疾病。MABC是一种可引起人体致病的重要非结核分枝杆菌（NTM），是全球范围内引起肺部NTM疾病重要病原体之一，且发病率逐年增加。MABC发病机制和毒力因子研究表明，它是一种真正致病病原体，而不是既往认为的环境机会致病菌。SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会上，来自复旦大学附属中山医院的姚雨濛医生从MAB病与治疗难点、抗生素研究进展、MAB免疫治疗、噬菌体疗法、其它抗MAB策略以及疫苗开发等几个方面阐述了脓肿分枝杆菌治疗难点和研究进展。

一、MAB病与治疗难点

（一）NTM引起的临床疾病

主要有肺部感染 (80%)、浅表淋巴结炎、播散性疾病、皮肤软组织感染和其它部位感染（血流感染、骨关节感染、人工关节感染、角膜炎、人工瓣膜心内膜炎）。

（二）NTM感染治疗

目前缺乏比较理想治疗方案。现有抗脓肿分枝杆菌药物毒性比较强，不良反应多，治疗过程中患者耐受性不好，会因为各种原因更换治疗方案。

（三）MAB感染治疗预后

在关于MAB治疗预后系统综述和Meta分析中发现：14篇文献，其中8篇有患者个体信息（303例），以“接受治疗期间≥12月培养阴性，或至治疗结束时持续培养阴性，不伴复发”判定为治疗成功。MAB治疗成功率总体为45.6%，其中脓肿亚种33%，“马赛”亚种56.7%，亚胺培南、阿奇霉素或肠外阿米卡星与脓肿分枝杆菌脓肿亚种的治疗成功有关。

（四）MAB病治疗难点

1. 治疗选择较少、药物不良反应常见；
2. 治疗效果欠佳，新发感染、再感染率高；
3. 仍需高质量基础及临床研究；
4. 临床上对指南依从率低。

二、MAB抗生素治疗研究进展

与抗结核类药物相比，抗NTM治疗新药数量非常有限，因此老药新用以及选择现有药物协同治疗，增强抗NTM活性。

（一）口服抗生素

1. 贝达奎林 (BDQ)：作为第一个批准用于MDR-TB药物，主要是抑制分枝杆菌ATP合成酶二芳基喹啉。在6例MAC-PD和4例MAB-PD，8例大环内酷类耐药，治疗6个月，50%痰培养阴性。联合氯法齐明时，抑菌作用得到增强。
2. 新型恶唑烷酮类—特地唑胺：抑菌活性较弱，与阿米卡星联合作用增强；耐受性良好；贫血、血小板减少。
3. 新型恶唑烷酮类—康替唑胺(MRX-I)：与LZD相比，副作用更少；I期临床试验，耐受性好。
4. 新型恶唑烷酮类—Sutezolid：对MAB，与LZD相比MIC与MBC低；毒性更低。
5. 新型四环素类似物—奥玛环素：氨基甲基环素，口服/静脉制剂；批准用于CAP、急性细菌性SSI；对快生长NTM具有强大活性；在7例MAB-PD中，5例治疗成功，1例CF及1例伴dNTM失败。
6. 新型四环素类似物—依拉环素：获批适应症是cIAI（复杂腹腔感染），对于MAB有很强活性，但仅限于静脉治疗。
   
   

（二）静脉给药抗生素

双β内酰胺类：头孢他啶&亚胺培南/头孢洛林、阿莫西林&亚胺培南/雷巴坦、头孢西丁&亚胺培南、头孢洛林&亚胺培南、头孢菌素类/碳青霉烯类&β-内酰胺酶抑制剂（雷巴坦、韦博巴坦）。但目前都只是体外研究结果，体内协同作用的临床有效性还有待验证。

（三）吸入抗生素

1. 阿米卡星脂质体吸入悬液 (ALIS)
   与静脉用药相比，吸入治疗价值在于可以减少全身用药毒性反应，明显增强在气道组织及巨噬细胞中浓度；目前针对MAB临床治疗的二期临床试验，在41例MAB-PD同情性治疗案例中，61%患者有良好结局。
2. 亚胺培南/西司他丁
   其他吸入性抗生素治疗，还包括在儿科成功应用了吸入性亚胺培南/西司他丁（难治性MAB-PD儿童2例）。优点：儿科患者耐受性比较好，并且能帮助患者维持肺功能稳定。
3. 在小鼠模型中尝试吸入高剂量替加环素、氯法齐明悬液进行治疗。
   
   

（四）开发中的新药

目前有针对不同作用机制小分子药物，都在基础研究当中：

1. 苯并咪哗：SPR719、EJMCh-6；
2. TrmD抑制剂：TrmD酶防止翻译移码错误；
3. 新型分枝杆菌DNA聚合酶抑制剂：EC/11716；
4. 新型β-内酰胺类：T405；
5. 新型β-内酰胺酶抑制剂：二氮杂双环辛烷。

三、MAB免疫治疗

MAB免疫治疗（或宿主调节治疗）是目前研究比较多的一个方面。主要包括：

（一）IFN-γ吸入治疗

1. 有研究报道吸入IFN-γ可以改善本身干扰素缺乏症患者的NTM清除。
2. 研究显示，与安慰剂相比，接受肌注IFN-γ治疗，可以有更高的临床治愈率，能观察到更快速的临床和影像学应答。
3. 作为指南治疗辅助，连续肌注IFN-Y一个月，后TIW持续6月。

（二）GM-CSF的吸入治疗

1. GM-CSF是由不同类型细胞产生 (T细胞、巨噬细胞、肺泡上皮细胞)的。
2. GM-CSF可增加巨噬细胞控制分枝杆菌感染的能力。
3. 研究发现，抗生素治疗失败MAC或MAB感染病例中，吸入GM-CSF后，5/32 (15.6%) 实现了培养痰培养阴转，但仅2人持续至完成治疗。

（三）吸入NO

1. NO是免疫系统的一个重要组成元素，有杀菌活性，被用于治疗MAB感染。
2. 2018年的一个研究显示，两名MAB病CF患者，应用NO吸入治疗后，PCR细菌载量减少，另1例CF患者，细菌生长抑制、CT影像学改善。
3. NO吸入治疗安全、耐受性好。目前已经有临床研究在开展间歇性吸入NO治疗对MAB的疗效。

（四）凋亡小体

1. 原理：通过发送生物活性脂质改善吞噬作用、吞噬溶酶体成熟和胞内分枝杆菌杀伤。
2. CF中，ABLs通过吞噬小体酸化和诱导ROS产生，促进巨噬细胞胞内的分枝杆菌杀伤。
3. ABL/PI5P：阿米卡星联合治疗MAB-PD，可显著降低分枝杆菌载量。

（五）MSC

1. MSC能够分化为多种细胞类型多能细胞，具有改变宿主免疫应答的强大潜力；
2. NTM易感性：与Th1相关细胞因子水平低、固有免疫细胞延迟进入肺部有关；
3. 静脉给药MSC后，能诱导肺部炎症细胞募集、促炎细胞因子生成；
4. 前期已经有MSC成功治疗MDR-TB的临床经验。需要考虑的是如何选择合适组织来源的MSC。

四、MAB的噬菌体疗法

噬菌体是一种能侵染并杀死细菌的病毒。噬菌体疗法就是用病毒去裂解感染细菌疗法，在针对耐药普通细菌（如金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌）已经有很多成功的体内外和临床试验。但是在NTM中，临床研究相对比较少。

最新研究中，20例NTM患者使用了噬菌体治疗，平均疗程为6个月，通过噬菌体静脉输注或者吸入，或者是静脉输注与吸入两者联合，最后8例取得了比较良好结局。噬菌体治疗被认为是NTM治疗中比较有前景的疗法。但需要关注的是如何预测体内到体外实验的成功、如何预防噬菌体耐药的产生，以及如何应对宿主中和抗体的出现。

五、其他抗MAB治疗

包括光动力疗法、抗生物膜、纳米颗粒、抗菌肽治疗策略。

（一）光动力疗法

主要是用在癌症、眼科和皮肤相关疾病。近年来越来越多用于抗菌作用，作为局部感染治疗方式。它是利用芳香分子作为光敏剂，经过光照之后，光敏剂达到一个高能激发状态，从而起到杀菌作用。优点在于无论病原体耐药性如何，它的杀灭作用都是相同，不会产生耐药；同时对宿主的副作用比较低。局限在于因为是光照，所以只能在局部使用。

（二）抗生物膜策略

是用不同化学性质化合物去减少生物膜形成。在肺部感染和植入物相关感染中，被认为是比较有前景的治疗策略。目前已经有证据表明，一些化合物可以缩短MAB在人体内的持续时间，但是在应用到临床之前还需要更多研究。

（三）纳米颗粒

是通过改善不同分子递送，从而增加这个药物的化学稳定性，降低游离药物毒性。最新研究热点是不同镓化合物，它可以抑制铁载体，阻止细菌的细胞摄取利用铁。目前认为含镓纳米颗粒用于抗NTM是非常有前景的，它的难点在于控制纳米颗粒测量和质控。

（四）抗菌肽

抗菌肽来源非常多，有天然合成和化学合成。它可以单独或者联合使用产生抗菌作用。优点：抗菌肽非常容易获得，目前有非常多的抗MAB抗菌肽。缺点：抗菌肽多数在血清中不能降解，对人体细胞有毒性，因此没法全身应用，可以考虑局部使用。

六、疫苗开发

目前MAB尚无有效疫苗。疫苗尽管是预防性策略，不是治疗性策略，但是对于有易感因素人群来说，对MAB疫苗还是有迫切需求的。MAB有一些毒力因子进行免疫调节，包括非分支杆菌特异性VFs（磷脂酶C、MgtC、孔蛋白）和分支杆菌特异性VFs（MmpL 和ESX分泌系统）。

（一）MmpL (分枝杆菌膜蛋白大蛋白)

1. 增强/减弱脓肿分枝杆菌毒力；
2. 赋抗生素耐药性(氯法齐明、贝达奎林，氨硫脲衍生物外排)；
3. 候选疫苗开发的重要角色。

（二）ESX分泌系统

1. 早期分泌抗原靶点 (ESAT-6) 分泌系统/ Ⅷ型分必系统；
2. 蛋白质的跨外膜运输、分枝杆菌毒力、营养物质获取、细菌结合方面发挥重要作用；
3. 脓肿分枝杆菌：ESX-3、ESX-4、ESX-P，有待研究。

（三）Lsr2

是组蛋白样蛋白，主要进行转录调控、DNA损伤保护。

（四）GPL 糖肤脂

1. 光滑(S) 型：圆形；光滑/粗糙(R)型：干燥、条索状。
2. 早期感染中作用突出，“免疫无声”S型菌有助于形成呼吸道的最初定植。
3. 与免疫细跑的相互作用不同，R型形成吞噬细胞难以吞噬的团块。

（五）其它细胞表面分子

多糖、pmt、Eis2、TPPs、心磷脂、1-甘露糖苷等。

小 结

 姚医生对以下内容给我们进行了详解，相信大家对分枝杆菌诊治会有很多收获。

1. MAB治疗难点主要是治疗药物选择较少、药物不良反应常见、临床上对指南依从率低。
2. MAB抗生素治疗目前有口服用药：贝达奎林 (BDQ)、康替唑胺(MRX-I)、Sutezolid、奥玛环素和依拉环素；静脉用抗生素主要是双β内酰胺类；吸入用药主要有阿米卡星脂质体吸入悬液 (ALIS)、亚胺培南/西司他丁、替加环素、氯法齐明；以及一些其他开发中药物。
3. MAB的免疫治疗主要有IFN-γ吸入治疗、GM-CSF吸入治疗、NO吸入、凋亡小体和MSC。
4. MAB噬菌体疗法是目前认为比较有前景的治疗策略。
5. 其他抗MAB治疗包括光动力疗法、抗生物膜、纳米颗粒、抗菌肽治疗策略。
6. MAB目前尚无有效疫苗。