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作者：常怡勇 来源：医学界神经病学频道 偏头痛为神经内科常见病。患者发病后多可见剧烈头痛、食欲减退、颈部发硬、头晕、乏力、情绪不稳定、注意力不集中等症状。该病治疗较困难，易反复且极为顽固，一般难以根治，临床多采取药物治疗来减轻病情。 盐酸氟桂利嗪属于钙通道阻滞剂，可有效改善偏头痛患者脑部血液循环，减轻头痛症状，减少发作次数，安全性高。但单独应用往往效果不够理想，常需采用联合用药以增强疗效。本文对此进行总结，仅供临床参考。 一、指南推荐的3类药物， 它们联用时疗效如何？ 在《中国偏头痛诊治指南（2022版）》指南[1]（以下统一用新指南代替）中，氟桂利嗪是推荐证据级别较强的偏头痛用药，一项荟萃分析显示每日10mg氟桂利嗪可有效预防发作性偏头痛且耐受性良好，其有效性与普萘洛尔相当，但需注意该药有镇静和体重增加作用[2]。 需强调，尽管本文所涉及用药多属新指南[1]推荐用药，但它们与氟桂利嗪的联合应用还多属小样本研究，还缺少大样本多中心的会萃研究分析，还有待临床进一步深入探究。 01氟桂利嗪+非甾体抗炎药（NSAIDs） 新指南认为[1]，NSAIDs是偏头痛急性期治疗使用最广泛的药物，主要包括布洛芬、双氯芬酸、阿司匹林等。其有效性已得到证明，特别是对轻中度的疼痛发作，76%的患者可通过急性期用药完全缓解。但需注意其胃肠道不良反应及可能诱发哮喘作用，需排除禁忌后应用。 （1）氟桂利嗪+布洛芬 临床研究治疗结果显示[3-4]，对偏头痛患者应用盐酸氟桂利嗪联合布洛芬缓释胶囊治疗效果显著，可有效改善临床症状，降低炎性因子水平，且未增加不良反应发生率，显著优于单用布洛芬缓释胶囊治疗的对照组。 用药方法：布洛芬缓释胶囊口服0.3g，每天早晚各1次，头痛缓解后停药；盐酸氟桂利嗪胶囊每晚口服1次，小于65岁起始剂量10mg/次，大于65岁起始剂量5mg。头痛缓解后改为5mg每晚1次。连续用药14d评估疗效。 （2）氟桂利嗪+阿司匹林 研究认为，偏头痛症状发作前患者血小板凝聚作用加强，产生大量5-羟色胺（5-HT）及花生四烯酸，提高血栓素A2与儿茶酚胺、酪氨酸等水平，增强颅内血管收缩能力，降低脑血流量，造成局部脑组织处于缺氧缺血状态。阿司匹林主要机制为抑制前列腺素以及其他有可能使得机体产生疼痛感觉的化学物质释放，如组织胺类物质、缓激肽等，从而起到镇痛效果。 临床研究治疗结果显示[5]，对偏头痛患者予以阿司匹林与盐酸氟桂利嗪联合治疗，能提高临床疗效，调节血管活性因子水平，改善患者头痛症状，快速减轻患者痛苦，且不良反应较少，安全性较高，显著优于单用盐酸氟桂利嗪治疗的对照组。 用药方法：盐酸氟桂利嗪口服10mg，1次/d；阿司匹林肠溶片口服100mg，1次/d。持续治疗4个月评估疗效。 另有研究表明，偏头痛患者的典型性表现是脑血流速度加快，与机体脑部神经的高度敏感性与白质病变密切相关，所以临床治疗的关键在于改善脑血流速度过快现象[6]。临床治疗结果显示[7-8]，盐酸氟桂利嗪联合阿司匹林可有效缓解患者的头痛症状，提高疗效，降低脑血流速度，有利于延缓疾病的进展和复发。 02氟桂利嗪+佐米曲普坦 新指南[1]推荐偏头痛特异性治疗药物首推曲普坦类，曲普坦类药物为5-HT1B/1D受体激动剂 [9]。目前国内上市的口服剂型有舒马普坦、利扎曲普坦和佐米曲普坦，鼻喷剂型有佐米曲普坦。 临床治疗结果显示[10]，前庭性偏头痛患者中使用佐米曲普坦联合盐酸氟桂利嗪效果显著，可有效改善患者血清5-HT、降钙素基因相关肽(CGRP)水平，显著优于单用盐酸氟桂利嗪的对照组。 用药方法：盐酸氟桂利嗪10 mg睡前服用，1次／d。佐米曲普坦口服2.5mg，1次／d。 03氟桂利嗪+普萘洛尔 新指南[1]指出，β受体阻滞剂普萘洛尔对偏头痛疗效确切。对头痛频率、程度、持续时间均有明显改善，在慢性偏头痛治疗中，普萘洛尔疗效与氟桂利嗪、丙戊酸钠等相当[11]。但有心动过缓、头晕、疲劳和抑郁等不良反应，伴有高血压或心动过速的病人可优先考虑。 临床治疗结果显示，氟桂利嗪联合普萘洛尔治疗偏头痛取得了显著疗效[12]。 用药方法：盐酸氟桂利嗪胶囊口服５~10mg，1次/d；盐酸普萘洛尔片口服10mg，2-4次/d。一个月为一个疗程。 二、其他未获指南推荐药物， 与氟桂利嗪联用时疗效如何？ ▍1.氟桂利嗪+普瑞巴林 普瑞巴林是钙通道调节剂。新指南[1]介绍一项预防性治疗成年人发作性偏头痛的随机双盲对照临床试验显示普瑞巴林口服50 mg，2次/d，在降低偏头痛频率、强度和发作持续时间方面与丙戊酸钠200mg，2次/d疗效相当[9]。 近年临床对普瑞巴林联合盐酸氟桂利嗪治疗老年偏头痛进行了众多研究[13-15]，并取得了满意疗效。大量的临床实验表明[10]，普瑞巴林联合盐酸氟桂利嗪治疗老年偏头痛，不仅疗效显著，而且可以降低药物带来的副作用，促进患者病情康复。 研究发现，基质金属蛋白酶-9( MMP-9)、肿瘤坏死因子-α( TNF-α)、溶血磷脂酸( LPA)与偏头痛的发生、发展相关［16-17］。普瑞巴林联合盐酸氟桂利嗪治疗老年偏头痛可显著改善患者疼痛症状，降低血清MMP-9、TNF-α、LPA水平，显著优于单用盐酸氟桂利嗪的对照组。 用药方法：盐酸氟桂利嗪口服5mg，1次/ d，晚饭后口服；普瑞巴林口服起始剂量75mg，2次/d。可在一周内根据疗效及耐受性增加至每次150mg，2次/ d，早晚餐后口服。连续治疗 8周评估疗效。 ▍2.氟桂利嗪+尼美舒利 尽管新指南[1]推荐的NSAIDs中未明确指出包括尼美舒利，但已有研究表明，偏头痛患者多存在脑部血流动力学异常，可为偏头痛的诊断、治疗及病情判断提供参考依据[18]。 临床治疗结果显示[19]，尼美舒利分散片联合盐酸氟桂利嗪可改善偏头痛患者的头痛症状，稳定脑血流动力学，提高生活质量，且安全性较高，显著优于单用盐酸氟桂利嗪胶囊治疗的对照组。机理可能是二者联用可缓解或解除脑血管痉挛，增加脑血管的自主舒张能力，从而改善脑血流量，改善脑血液微循环[20]。 用药方法：盐酸氟桂利嗪胶囊晚口服5~10 mg，1次/d；尼美舒利分散片餐后口服50~100 mg，2次/d，最大单次剂量不超过100mg。治疗2周评估疗效。 另有临床研究显示[21-23]，偏头痛患者采取尼美舒利分散片联合盐酸氟桂利嗪治疗，可提高患者的睡眠质量，减少疼痛总有效率较高，还能降低复发率，安全系数高，利于及早消除患者的临床症状，从根本上提高患者的生活质量，显著优于单用盐酸氟桂利嗪治疗的对照组。 ▍3.氟桂利嗪与其他药物的联合应用 抗抑郁类药物作为偏头痛的辅助用药，新指南[1]明确推荐了阿米替林和文拉法新，没有明确推荐帕罗西汀、尼美舒利和泰必利。但临床研究显示，后三药与氟桂利嗪联合应用治疗偏头痛具有较好增效作用。 新指南[1]指出，其他钙通道拮抗剂尼莫地平等治疗偏头痛证据不足或证据不支持，这和本文下面的研究观点基本一致。 一项纳入58个RCTs，涉及氟桂利嗪与11种口服西药联合应用治疗偏头痛的Meta分析结果显示[24]：减少头痛发作频率疗效排序：帕罗西汀>尼美舒利分散片>布洛芬>佐米曲普坦>尼莫地平>泰必利>普萘洛尔>盐酸氟西汀；减少头痛程度疗效排序：阿司匹林>泰必利，但氟桂利嗪联合尼莫地平的疗效却次于单用氟桂利嗪；减少头痛持续时间疗效排序：尼莫地平>泰必利>阿司匹林。 总体认为，氟桂利嗪联用口服西药在偏头痛的治疗中，除联用尼莫地平在头痛程度减轻方面次于单用外，其余均联用有效率提高。但鉴于纳入研究的数量和质量上存在差异，仍需要更大样本、更高质量的RCT加以论证。 参考文献： [1] 中国医师协会神经内科医师分会中国研究型医院学会头痛与感觉障碍专业委员会.中国偏头痛诊治指南（2022 版）[J].中国疼痛医学杂志，2022，28 (12)：881-898. [2] Stubberud A，Flaaen NM，McCrory DC，et al.Flunarizine as prophylaxis for episodic migraine: a systematic review with meta-analysis[J].Pain，2019，160(4)：762-772. [3] 杨晓光.盐酸氟桂利嗪联合非甾体类抗炎药治疗偏头痛的效果分析[J].基层医学论坛，2023，27（1）：  |
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