难治性膜增生性肾炎的治疗策略

王晋文教授

作者：昆明医科大学附属延安医院 王晋文

膜增生性肾小球肾炎（MPGN）又称系膜毛细血管性肾小球肾炎，是系膜细胞增生和系膜基质增多向内皮下插入伴广泛的毛细血管袢增厚的一种疾病。病理学上可分为Ⅰ型、Ⅱ型及Ⅲ型。现在认为，MPGNⅡ型是单独的疾病，称为致密物沉积病，临床上可分为原发性和继发性。临床表现类似，可表现为肾炎或肾病综合征、高血压，经常伴低补体血症，50%～60%的患者于10年内发生肾衰竭。MPGN最常见的病理表现是系膜细胞和基质的大量增生，插入毛细血管基底膜和内皮细胞之间形成“双轨征”。

一、病因和发病机理

（1）原发性膜增生性肾炎：病因不明。Ⅰ型：为免疫复合物病——特发性免疫复合物肾小球肾炎。Ⅱ型：为免疫复合物及自身抗体性疾病，可能与遗传有关。

（2）继发性膜增生性肾炎：混合性冷球蛋白血症：有3种亚型，其中，Ⅱ型和Ⅲ型易发生肾损害。Ⅰ型冷球蛋白血症：是单株峰球蛋白，通常为骨髓瘤蛋白。Ⅱ型：为单株峰IgM球蛋白结合IgG，又称抗IgG类因子。Ⅲ型：是多株峰免疫球蛋白。其发病机理目前不是十分明确，Ⅰ型MPGN可能由免疫复合物持续沉积引起，Ⅱ型除了由免疫复合物引起，可能还与冷球蛋白，补体异常、遗传等因素相关。MPGN的损伤模式见图1。

图1 MPGN的损伤模式

二、病理改变

根据电子致密物的沉着部位及基底膜病变的特点分为3型。

第Ⅰ型：（1）光镜：可见内皮细胞和系膜细胞增生，基底膜增厚，系膜基质广泛插入基底膜与内皮细胞间而呈“双轨征”，系膜增生分隔肾小球呈叶状，称“分叶性肾炎”。部分患者出现新月体。（2）免疫荧光：可见IgG、IgM及C3颗粒沿系膜区及毛细血管壁呈“颗粒状”“花瓣状”沉积。（3）电镜：可见系膜区和内皮下电子致密物沉积及系膜插入现象。

第Ⅱ型：（1）光镜：与Ⅰ型相似，但细胞增生不如Ⅰ型明显。（2）免疫荧光：C3呈线样和条带状在毛细血管壁沉积，免疫球蛋白沉着较少见。（3）电镜：可见电子致密物在肾小球基底膜中条带状沉积，也称为“致密物沉积病”

第Ⅲ型：（1）光镜：与第Ⅰ型有共同病理改变。（2）免疫荧光：呈C₃、伴或不伴IgG及lgM沉积（基底膜和系膜）。（3）电镜：电子致密物在内皮下和上皮下沉积（突出），并可见膜性肾病一样的基底膜钉状突起。

三、临床表现

临床特点：好发年龄：5～30岁，多见于儿童和青壮年，2岁以下少见。发病率：占原发性肾炎的6%～8%，Ⅰ型多见。发病形式：急性肾炎综合征或肾病综合征伴血尿为主，80%～90%有高血压，50%伴肾功能减退。持续低补体血症。正细胞正色素性贫血，贫血与肾衰竭不成比例。

Ⅰ型：（1）90%的Ⅰ型患者在8～16岁，老年人少见。（2）男性稍高于女性。（3）60%的患者表现为肾病综合征伴反复发作血尿（镜下或肉眼血尿）；25%的患者表现为无症状性血尿和蛋白尿。（4）30%的患者有高血压。（5）肾功能损害出现早，常进展至肾功能衰竭。（6）较严重的正细胞正色素性贫血，贫血程度与肾功能减退程度不成比例。（7）75%的患者C₃持续性降低，血清CH₅₀、C₄、C_1q也常降低。

Ⅱ型：与Ⅰ型类似，但多为肾炎综合征，病情表现较严重，可出现恶性高血压；50%以上出现肾功能损害，新月体肾病和急性肾衰竭发生率高，无症状性血尿，蛋白尿少见。

Ⅲ型：极为少见，表现与Ⅰ型相似，有如下特点：（1）主要发生在青少年。（2）可见于乙肝病毒相关性膜增殖性肾小球肾炎。（3）易出现贫血。

四、诊断和鉴别诊断及并发症

诊断：（1）青年患者。（2）表现为肾病综合征和肾炎综合征。（3）伴有持续低补体血症考虑MPGN的可能。（4）肾活检可明确诊断及分型。鉴别诊断见表1、表2。

表1 继发性MPGN的鉴别诊断

表2 引起血清补体水平降低的常见肾小球疾病

MPGN的并发症基本同肾病综合征，常见的有感染，血栓、栓塞，肾功能衰竭，蛋白质及脂肪代谢紊乱等。

五、治疗进展

MPGN的治疗包括一般治疗、药物治疗、血浆置换或血浆吸附、新型生物靶向制剂等。

一般治疗：（1）休息，避免劳累加重高血压、水肿和尿检异常。（2）饮食，需要控制蛋白质、盐和脂肪类食物的摄入。（3）预防感冒，少去公共场所，避免接触感冒患者；同时，注意个人卫生等。（4）运动，以自己不觉得疲劳为度确定活动量，如无特殊不适，可回归社会，上学或从事劳动强度轻的工作，勿参加竞技性体育活动。

药物治疗：与2012年KDIGO指南相比，2021年KDIGO指南对特发性免疫复合物肾小球肾炎的治疗方法更加谨慎，而不是立即使用免疫抑制药物。该方法要求根据疾病表现的严重程度和组织学来调整治疗，建议对有慢性和明显肾功能损害的患者使用更保守的方案。具体药物包括：（1）肾素－血管紧张素系统抑制剂。（2）降压治疗。（3）抗凝或抗血小板聚集药，如选用双嘧达莫、阿司匹林和/或华法林等药物。（4）降脂，如使用他汀类和贝特类调脂药。（5）糖皮质激素。（6）细胞毒性药物，如环磷酰胺、吗替麦考酚酯、环孢素、他克莫司等药物。

血浆置换或血浆吸附：当药物治疗无效或者效果不理想时可以考虑血浆置换（或血浆吸附）以去除抗体、免疫复合物、炎症介质（如纤维蛋白原补体）和血清内各种肾炎因子。血浆置换对肾移植术后MPGN复发者，可延缓慢性肾功能衰竭的发生。血浆置换安全有效，但需严密监测。

新型生物靶向制剂：如使用利妥昔单抗、依库珠单抗等药物，都能给MPGN的治疗带来较好的效果。

六、预后

Ⅰ型MPGN：通常伴慢性、进行性肾功能不全。初期，病情进展平缓，病程5年以后，病情进展快速，最终进展为尿毒症，极少有自行缓解。

Ⅱ型MPGN：整体预后最差。部分临床上可获得暂时缓解，约半数在诊断后10年内进展至尿毒症。

Ⅲ型MPGN：总体预后不佳，但好于Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅲ型MPGN肾移植术后复发率高达80%～90%。

影响疾病的预后因素有高血压、肉眼血尿、肾病综合征持续不缓解、重度系膜增生、年龄等因素。

七、小结

（1）MPGN是系膜增生和细胞增多伴广泛的毛细血管袢增厚的一种疾病，病理上可分为Ⅰ型、Ⅱ型及Ⅲ型，临床上可分为原发性和继发性。（2）病因和发病机制尚不十分清楚。（3）临床上多见于儿童和青壮年，以急性肾炎综合征或肾病综合征伴血尿为主，80%～90%有高血压，50%伴肾功能减退，有持续低补体血症、贫血与肾衰不成比例。（5）诊断主要依靠肾活检。（6）治疗效果欠佳，常用肾素－血管紧张素系统抑制剂、激素和免疫抑制剂，且血浆置换或血浆吸附有一定作用，新型生物靶向制剂逐步进入临床尝试，疗效待观察。（6）总体预后不佳，Ⅲ型＞Ⅰ型＞Ⅱ型，Ⅲ型最好，Ⅱ型最差。

来源：医路肾康整理自CSN2023专题报告