【原】述评｜李婕：慢性HBV感染与代谢相关脂肪性肝病：已知与未知

临床肝胆病杂志 2024-03-21 发布于吉林

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据世界卫生组织估计，全球约有慢性HBV感染者2.57亿。中国是全球HBV疾病负担最重的国家之一。根据最新的荟萃分析结果，中国有4 330万人感染HBV，占人口总数的3.0%。与此同时，随着人们生活方式和饮食习惯的改变，肥胖、2型糖尿病（T2DM）和代谢综合征（MetS）的患病率不断上升，代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）也成为全球最常见的慢性肝病之一。笔者前期研究显示亚洲人群MAFLD的患病率从1999—2005年的25.28%增长至2012—2017年的33.9%。随着MAFLD发病率不断上升，MAFLD合并慢性HBV感染也越来越常见。

慢性HBV感染和MAFLD作为慢性肝病的病因，均可导致肝硬化、肝细胞癌（HCC）等不良临床事件。但同时存在慢性HBV感染和MAFLD对疾病进展的影响是否仅仅是1+1>2的关系？它们的协同作用和相互影响关系值得深入研究和探讨。

1MAFLD与慢性HBV感染呈负相关

合并MAFLD的慢性HBV感染者往往具有较低的HBV活性，表现为HBV DNA水平下降、HBeAg阳性比例降低以及HBsAg清除率升高。一项研究纳入506例未经治疗的慢性乙型肝炎（CHB）患者，使用受控衰减参数（CAP）对肝脂肪变性进行诊断。结果发现随着脂肪变性严重程度的增加，HBV DNA水平逐渐下降。另一项回顾性研究纳入3 212例未经治疗的肝活检CHB患者，研究显示患有肝脂肪变的患者血清HBeAg阳性率、HBV DNA水平以及肝组织内HBsAg和HBcAg阳性染色的比例都显著降低。

此外，合并脂肪变患者表现为较高的HBsAg清除率。中国台湾的一项最新队列研究纳入4 084例未接受治疗的HBeAg阴性CHB患者，平均随访5年，与未合并代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的CHB患者相比，合并MASLD的患者基线具有较低的HBsAg、HBV DNA水平，并且在随访过程中有更高的HBsAg清除率。此外，患有3项及以上代谢功能障碍的患者比仅有1～2项代谢功能障碍的患者更容易出现HBsAg血清学清除。一项中国香港的前瞻性研究纳入330例ALT正常、低病毒血症（HBV DNA<2 000 IU/mL）未经治疗的CHB患者，其中肝脂肪变性与较高的HBsAg血清学清除率独立相关。笔者团队的一项回顾性研究纳入6 786例CHB患者，平均随访时间为（131.88±77.28）个月，发现合并肝脂肪变性可增加CHB患者HBsAg血清学转换率。与此同时，一项荟萃分析纳入6项研究（3 870例CHB患者），同样表明肝脂肪变性与较高的HBsAg血清清除率呈正相关。

尽管肝脂肪变性与HBV活性呈负相关，但是其抑制HBV的机制有待进一步研究。可能的原因有：（1）饱和脂肪酸激活Toll样受体4（TLR4），启动先天免疫反应，抑制HBV DNA复制；（2）MAFLD相关的代谢功能异常通过抑制过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活子1α（PGC-1α）抑制HBV DNA复制。虽然肝脂肪变性可以抑制HBV DNA复制，提高HBsAg的清除率，但伴随其发生的代谢功能障碍对患者的肝内和肝外长期不良影响不应被忽视。

2代谢异常是慢性HBV感染者发生肝脂肪变性的危险因素

尽管MAFLD与HBV标志物呈负相关，但目前没有直接的证据表明HBV可以降低脂肪变性的发生风险。慢性HBV感染是否降低MAFLD发病率仍存在争议。一项研究对83 339例HBsAg阳性，且基线无MAFLD的患者进行前瞻性随访。与HBsAg阴性患者相比，HBsAg阳性患者与新发MAFLD存在显著的负相关（HR=0.83，95%CI：0.73～0.94）。在矫正混杂因素和代谢因素后，这种相关性仍然存在。同时，一项荟萃分析纳入54项研究（28 648例CHB患者），发现CHB患者肝脂肪变性的患病率是32.8%。高龄、男性、糖尿病、MetS、高BMI、高腰围、总胆固醇、甘油三酯是CHB患者发生肝脂肪变性的危险因素，而HBeAg阳性和HBV DNA水平与肝脂肪变性呈负相关。但也有研究表明，病毒因素与MAFLD没有相关性，代谢异常才是MAFLD的重要危险因素。一项研究纳入2 393例CHB患者，在4 429人年的随访期中，MAFLD发病率为63.89/1 000人年。该研究并未发现病毒因素与MAFLD发病率之间存在关联，但是超重/肥胖、T2DM是MAFLD发生的危险因素。笔者团队的另一项荟萃分析纳入88项研究（58 553例CHB患者），表明亚洲CHB患者肝脂肪变性的患病率是36.5%。男性、高BMI、高腰围、高ALT以及合并糖尿病、高血压、高脂血症和MetS是CHB患者发生肝脂肪变性的危险因素。

由此可见，虽然HBV感染是否降低MAFLD发病率仍存在争议，但是在慢性HBV感染者中，肝脂肪变性的发生与代谢异常有关，与病毒因素无关。因此，对于慢性HBV感染者，及时控制代谢障碍，有助于阻止MAFLD的发生和发展。

3脂肪性肝炎是CHB患者纤维化进展的关键危险因素

纤维化是慢性肝病患者疾病进展的重要危险因素。一项系统综述发现，有无肝脂肪变性的CHB患者在显著性肝纤维化发生率方面没有差异，且脂肪变性不是影响肝纤维化的独立因素。而一项北美肝穿刺队列研究纳入420例HBsAg阳性且未接受抗病毒治疗的CHB患者，研究发现脂肪性肝炎而非单纯肝脂肪变性与基线存在进展期肝纤维化相关。一项回顾性横断面研究纳入1 081例未接受抗病毒治疗的CHB肝活检患者，发现代谢相关脂肪性肝炎（MASH）是发生显著纤维化的独立危险因素（OR=2.53，95%CI：1.52～4.21）。相关性分析表明，小叶炎症和气球样变与肝纤维化程度有关，而脂肪变性与肝纤维化程度没有相关性。一项多中心回顾性研究纳入1 089例CHB患者，其中17%合并MASH。在MASH的3种病理特征中，肝脏活动度（HR=1.72，95%CI：1.03～2.86）和气球样变（HR=1.77，95%CI：1.08～2.89）与不良结局（死亡、肝功能失代偿、肝移植或死亡）独立相关，而脂肪变性（HR=1.49，95%CI：0.95～2.33）与不良结局无相关。以上研究表明，相比于单纯的肝脂肪变性，炎症是导致MAFLD合并HBV感染患者纤维化进展的主要原因。因此，对MAFLD患者可根据炎症和纤维化程度进行疾病分层，以更好地对高危患者进行早期干预。

4合并MAFLD对CHB患者临床转归的影响

尽管MAFLD和CHB均是HCC的病因，但目前的研究尚不能确定合并存在MAFLD和CHB是否比这两种病因单独存在具有更高的HCC发生风险。一项研究纳入524例未接受治疗的CHB患者，平均随访6年，发现合并肝脂肪变性的CHB患者发生肿瘤或全因死亡风险增加4倍（HR=4.35，95%CI：1.69～8.99），但与基线HBV DNA水平无关。有学者认为，尽管HBV DNA水平与肝脂肪变性呈负相关，但无论HBV DNA水平如何，合并肝脂肪变性的患者长期不良结局较差。然而，也有研究表明，MAFLD可以降低CHB患者不良结局的发生风险。我国香港的一项回顾性研究纳入2 403例CHB患者，平均随访46.4个月，48例发展为HCC。高龄、男性、较高白蛋白-胆红素比值与HCC发生呈正相关，而CAP值与HCC发生呈负相关，CAP每降低10 dB/m，可增加6%的HCC发生风险，合并严重肝脂肪变的CHB患者HCC发生率较低。Mao等进行的荟萃分析中，发现肝脂肪变性是发生HCC（OR=1.59，95%CI：1.12～2.26）的独立危险因素。这种相关性在随访时间较长、经活检证实的肝脂肪变性的亚组中进一步加强。在8项涵盖6 619例患者的研究中，肝脂肪变性是肝硬化（OR=1.52，95%CI：1.07～2.16）的独立危险因素。另一项荟萃分析纳入19项研究（11 908例CHB非MAFLD患者，6 047例CHB合并MAFLD患者）。根据年龄、性别、肝硬化、糖尿病、ALT、HBeAg、HBV DNA和抗病毒治疗进行逆概率加权后，发现CHB合并MAFLD患者较CHB非MAFLD患者具有更低的HCC、肝硬化发生风险。经肝活检诊断的CHB合并MAFLD患者的10年累积肝癌发生率显著高于经非侵入性方法诊断的CHB合并MAFLD患者。

虽然两项荟萃分析的结果存在争议，但一致的是，基于肝活检方法诊断的肝脂肪变性的患者有更高的HCC发生率。可能的原因是接受肝活检的患者往往伴有肝功能异常，这些患者病情较为严重，可能已经进展为脂肪性肝炎。这可能导致基于肝活检的研究存在一定的选择偏倚。不同研究结果之间存在争议的原因可能有：（1）MAFLD研究人群存在异质性，患者基线疾病严重程度和代谢异常类型不同；（2）MAFLD诊断方法存在差异；（3）MAFLD可抑制HBV活性，这可能降低肝硬化、肝癌的发生风险。但不可忽视的是，MAFLD及其相关的代谢功能障碍都是HCC的危险因素。因此，合并CHB和MAFLD的患者的预后可能取决于病毒因素和代谢因素在疾病发展中的相对作用。

5慢性HBV感染合并MAFLD的临床管理

最大限度地长期抑制HBV复制是CHB患者的治疗目标。目前，关于MAFLD对CHB患者抗病毒应答的影响仍存在争议。一项前瞻性研究纳入267例接受恩替卡韦抗病毒治疗的CHB患者，经超声诊断的肝脂肪变性与较低的抗病毒反应率和ALT复常率相关。另一项前瞻性研究纳入153例接受恩替卡韦抗病毒治疗的CHB患者，通过CAP（≥224 dB/m）诊断的脂肪变性同样与ALT复常率和HBV DNA清除率较低相关。然而，两项来自中国经肝活检诊断的队列研究，均未发现肝脂肪变性与ALT复常或病毒学应答之间的关联。笔者团队开展的一项回顾性研究，纳入555例接受核苷酸类似物抗病毒治疗的CHB患者，并通过超声等影像学或肝活检诊断MAFLD。同样发现，MAFLD与病毒学应答无关。尽管MAFLD对CHB患者抗病毒应答的作用存在争议，但是对于接受抗病毒治疗伴有MAFLD的CHB患者，应强化患者的抗病毒方案，并定期监测病毒学应答情况。

慢性HBV感染合并MAFLD的患者应采取综合管理方式，包括早期诊断MAFLD、监测抗病毒应答情况、改变生活方式改善MAFLD、积极管理代谢危险因素等。对于存在代谢高危因素的慢性HBV感染者，应加强MAFLD的筛查与评估。FibroScan/FibroTouch是无创诊断肝脂肪变性的有效手段，其诊断准确性优于肝脂肪变性指数和超声。因肝脂肪变性可能会影响CHB患者的血清转氨酶水平，因此对于合并MAFLD的CHB患者应单独评估抗病毒治疗的启动时间和药物选择，这部分患者应该采取更加积极的策略和更高效的核苷酸类似物。对于正在接受抗病毒治疗的患者，应该密切监测HBV DNA和ALT水平，并在疗效不佳时及时调整治疗方案。

对于MAFLD患者，最有效的治疗方法是改变生活方式，包括控制饮食和加强运动。尽管缺乏数据证实生活方式干预对合并MAFLD的CHB患者的有效性，但是基于在一般人群中证实的显著益处，仍然建议为这些患者提供生活方式教育。超重/肥胖的MAFLD患者，为改善脂肪变性和肝生化指标，体质量需减轻7%～10%，为改善肝纤维化，体质量减轻应>10%。此外，还应采用中等量有氧运动联合中度阻力性运动以改善胰岛素抵抗。代谢功能紊乱独立于病毒因素，是疾病进展的危险因素。因此，积极纠正代谢紊乱是改善CHB合并MAFLD患者预后的关键。

然而，目前研究还存在争议：如肝脂肪变性可抑制HBV DNA复制并促进HBsAg清除，那么对于那些仅存在肝脂肪变性，而没有炎症、纤维化和严重代谢异常的患者，脂肪变性或短期的肥胖状态对于CHB功能性治愈是否有利？这仍需要更多的高质量数据来研究慢性HBV感染与MAFLD的关系。

6总结

MAFLD与慢性HBV感染之间存在复杂的关系。肝脏炎症/纤维化而非脂肪变性是影响CHB预后的主要原因。目前关于合并肝脂肪变的CHB患者临床转归的研究结果并不一致，这可能与不同队列肝脂肪变的诊断方法、疾病不同分期、种族差异等有关。代谢因素独立于病毒因素加重合并MAFLD的CHB患者的炎症/纤维化进展风险。因此，对于合并MAFLD的CHB患者，应积极进行代谢危险因素干预和纤维化风险筛查。未来，仍需开展大样本、多中心的前瞻性研究，以更全面地研究合并MAFLD的CHB患者的疾病自然史、临床预后、抗病毒应答和代谢异常管理策略。