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庹 虎，何 兵 摘要 关键词 通信作者：何兵，电子信箱：rm001144@whu.edu.cn 心肌炎是一种心肌细胞炎症性疾病。它通常由病毒感染直接损伤心肌细胞或感染后介导的免疫反应引起，也可以由非病毒感染、多种药物如新型免疫抑制剂等引起，部分与自身免疫性疾病有关［1］。心肌炎主要导致心肌的炎症性病变，但病理变化并不局限于心肌，心内膜及心包亦可累及［2］。心肌炎患者病情轻重不等、病程长短不一。从轻微的症状到严重危及生命的心力衰竭。有的数天内可部分或完全临床康复，有的则因低心排综合征需要长时间机械循环支持或心脏移植［3］。暴发性心肌炎（fulminant myocarditis，FM）是一种特殊临床类型的急性心肌炎，临床表现为急骤发作，病情快速进展，迅速出现血流动力学紊乱和（或）致死性心律失常，往往需要高级血流动力学支持，并可能遗留不同程度的后遗症，如左室功能障碍、扩张型心肌病、心律失常等，严重影响患儿的生活质量［4］。因此，探讨儿童FM的早期诊断和治疗对提高患儿存活率和改善预后非常重要。本文主要综述儿童FM最新诊断标准、诊断关键条件和治疗方案的最新进展。 随着对FM认识的改变，其诊断也经过了数次修订。1991年，Lieberman等［5］根据临床表现和病理特点，描述FM如下：起病前2周内可有明显的病毒感染前驱症状，急骤起病，出现急性严重的心血管症状和并发症以及心室功能障碍，组织病理学检查发现心肌细胞和组织有广泛淋巴细胞和巨噬细胞的炎性浸润，免疫抑制治疗效果不佳。从发病的时间、严重的心血管症状、组织病理学改变、治疗效果等4个方面定义了FM。2013年，Ginsberg等［6］定义FM为：发病前2周可有明显前驱症状，随后出现严重心功能不全表现、低血压或心源性休克，需要立即给予正性心肌治疗、升压和（或）机械循环辅助治疗（MCS）。FM的诊断从完全依赖于临床表现及病理证据，转变为更依赖于临床医生对FM的特殊临床表现的识别。2017年Ammirati等［7］再次对儿童FM诊断提出修订：（1）急骤起病（<2~4周内可有前驱症状）；（2）心源性休克或心律失常引起的血流动力学紊乱，包括心源性猝死；（3）需要血流动力学支持（正性心肌治疗/MCS）；（4）组织病理学检查存在活动性心肌炎症的多发病灶，不论炎症细胞浸润的类型（即巨细胞、肉芽肿、淋巴细胞或嗜酸性细胞）。发病时间延长为2~4周，同时将组织病理学标准重新纳入诊断标准中。 FM起病急骤，部分患儿心血管系统症状早期可不明显，常以呼吸、消化、神经系统等心外症状就诊，容易误诊［8］。需要结合临床表现、影像学和组织学检查综合分析后方可诊断。需要警惕心脏收缩期功能障碍、心电图ST段改变、血肌钙蛋白升高、低血压和频发心律失常等临床特征。近年来国内外临床中心提出心脏磁共振（CMR）在FM诊断时灵敏度高于超声心动图，在疾病的早期诊断中有重要价值［9-10］。CMR可以检测心肌组织的炎症、水肿、坏死和纤维化，同时也可以评估左、右心室功能。由于FM病变范围更广、程度更重，CMR在FM时诊断灵敏度明显高于普通心肌炎［11］。然而由于FM患者急性期病情危重，小龄儿童不能配合，往往不能大规模开展。心内膜心肌活检（EMB）是诊断心肌炎的金标准，25年前，Dallas诊断标准对心肌炎的病理定义是心肌炎性细胞浸润，伴有或不伴有邻近心肌细胞坏死［12］。但不同人员对病理活检结果的解读具有高度差异性，需采集多个组织标本，以及无法确诊非细胞性炎症改变，这些原因使得Dallas标准的应用明显受限。过去10年中，免疫组化技术提高了心内膜心肌活检发现炎症改变的阳性率，如CD3单抗可以检测并定位T细胞和巨噬细胞浸润、HLA抗原可检测到抗原呈递细胞中的HLA-Ⅱ的表达［13］。根据世界卫生组织及国际心脏病联合会对心肌病的定义和分类，心内膜心肌活检确诊炎症改变的标准是免疫组化发现散在或弥漫性浸润的单核细胞（T细胞和巨噬细胞）>14 个/mm2，并伴有HLA-Ⅱ的表达增强［14］。 FM早期诊断需要与许多疾病进行鉴别，如消化道疾病、中枢神经系统感染、心律失常、心肌病、脓毒性休克、冠状动脉起源及走行异常以及遗传性代谢性疾病等。在国内相关报道中，冠状动脉起源及走行异常易与之混淆［15-16］，心脏超声、心脏CT血管造影（CTA）或心导管检查等可以鉴别。其次需要关注原发性心律失常持续发作，严重的心律失常也可导致心悸、晕厥、心功能减低，发作时间长可进一步导致心脏扩大，鉴别需要动态关注患儿心电变化，完善食管或心内电生理检查［17-19］。糖原贮积症和原发性肉碱缺乏症等疾病容易被忽略，这类疾病可导致心肌收缩无力、心脏扩大、心律失常、心功能衰竭等，结合病史及查体，完善生化、酶学测定以及分子生物学诊断有助于鉴别。儿童急性缺血性心肌病如川崎病合并冠状动脉瘤，急性发作时表现胸痛、心悸，可有心电图改变、心肌标志物升高以及血流动力学不稳定，主要通过心脏超声或冠状动脉造影鉴别［20］。还需要警惕一些特殊类型的心肌炎，如巨细胞性心肌炎（GCM）、坏死性嗜酸性心肌炎（NEM）等，必要时完善心内膜心肌活检进一步明确。 FM的治疗是以生命支持为依托的综合救治方案［21］。保持安静，尽早给予吸氧，以减轻心脏负荷，必要时可使用镇静剂，当患者有呼吸急促、呼吸费力不易纠正时，应及时给予呼吸支持，包括持续气道正压通气（CPAP）或采用呼吸机辅助通气；伴有高热者，积极给予退热剂；同时给予改善心肌代谢药物，如1，6-二磷酸果糖、辅酶Q10、磷酸肌酸钠、左卡尼汀、大剂量维生素C等；免疫抑制和免疫调节治疗在儿童心肌炎中应用已超过20年，但其应用价值仍存在争议［22-23］。临床使用静脉用免疫球蛋白（IVIG）治疗，总剂量为2g/kg，每日1g/kg，连用2d，根据病情控制输液速度，可于12~24h内缓慢输入；心功能较差者可以每日400mg/kg，连用5d。对于难治性心衰患儿，可以考虑短期糖皮质激素冲击治疗，冲击量可静脉使用甲泼尼龙每日10~30mg/kg（总量不超过1g），连用3d，病情缓解后改为口服泼尼松，每日1~2mg/kg，逐渐减量，多数情况下建议短期迅速减至停用。对有明确病原学感染证据者，需要及时针对性使用抗感染治疗。 精准的循环和心电监测对指导FM患儿正性肌力药、血管活性药、液体复苏、抗心律失常及机械循环支持的应用非常重要 。FM患儿循环的维持首先应给予适当的液体输注，以保持循环血容量充足，但应合理决定液体输注的量和速度，避免盲目扩容而诱发或加重急性左心衰和肺水肿。在循环血容量充足前提下应及时联合应用正性肌力药、高效血管活性药以及利尿剂。血管活性药物包括兼顾强心和轻中度扩血管作用的多巴酚丁胺和米力农以及具有缩血管作用和强心活性的多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺素；当合并心源性休克、血压无法维持时，缩血管药仍是首选；当出现严重心律失常时，需要根据不同的类型选择相应的抗心律失常药物。药物剂量的调整需依据循环实时监测的结果，当采用脉搏指数连续每搏输出量（pulse index continuous cardiac output，PICCO）监测时，体循环血管阻力指数<700 dyne·s·cm-5时需及时上调肾上腺素或多巴胺剂量；FM患儿抢救时需尽量维持心排血指数为3.5~5.5 L/（min·m2）、左室射血分数在 0.40以上；若左室射血分数低于0.40，应及时上调正性肌力药剂量。心肌炎时，由于心肌对洋地黄类药物的敏感性增加，需谨慎使用，在病情好转后的恢复期仍有心肌收缩功能障碍时可以酌情使用。 机械循环支持是FM患儿治疗的中心环节，可以明显改善预后［24］；机械循环支持治疗主要包括经主动脉内球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP）、 心室辅助装置，如左心室辅助装置（left ventricular assist device，LVAD）或双心室辅助装置（biventricular assist device， Bi-VAD）、 体外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation， ECMO）；其中IABP、PCPS和心室辅助装置在FM患儿中的应用远较成人少，经验有限。 目前ECMO已成为公认的治疗FM患儿的有效手段，它是一种持续体外生命支持疗法，核心是膜肺和血泵，可较长时间代替心肺功能，保证机体有充分的氧供与循环灌注，使心肺获得充分休息，从而得到恢复，有助于安全度过急性期，提高治愈率［25］。近年来我国儿科ECMO技术发展迅速，结合儿童实际情况和成人经验标准，儿童暴发性心肌炎出现下列情形之一需考虑快速建立ECMO：（1）心脏指数（CI）<2.0L/（min.m2），左室射血分数（lef ventricular gjection fraction，LVEF）<0.40~0.45，心肌短轴收缩率 （frctional shortening，FS）<26%。（2）持续性组织低灌注，如神志改变，心率加快，四肢湿冷，代谢性酸中毒：pH<7.15、碱剩余（BE）<-5 mmol/L、血乳酸>4.0 mml/L且进行性加重，尿量<0.5 mL/（kg·h），毛细血管再充盈时间>3s，中心静脉氧饱和度<0.50。（3）持续性低血压；平均动脉压低于同年龄、同身高组血压的2倍标准差。如婴幼儿<8.0 kPa，儿童<9.3 kPa。（4）使用2种以上正性肌力药物和血管活性药物，且大剂量维持仍存在低血压（上述4点中任意一条不能稳定持续3h，需快速启动ECMO）。（5）抗心律失常药物使用下仍出现致命恶性心律失常如反复室速或室颤。（6）严重缓慢心律失常使用临时起搏器治疗无效。（7）心脏停搏经常规心肺复苏15min仍不能维持自主循环者［26］。ECMO使用时需要注意血小板下降、出血、溶血和血栓等血液与凝血系统异常等并发症的发生。若ECMO治疗 1周后，FM患儿心功能尚无恢复迹象，须对下一步治疗行慎重的评估，可供选择的措施为继续运行观察、被迫放弃、安装长时间心室辅助装置（VAD）或心脏移植。 IABP多用于5岁以上且仅有左室射血功能不良的患儿，把球囊导管置于降主动脉，左心室舒张时球囊开始充气，推动血液到达其他器官及增加冠脉血供，左心室收缩时抽出球囊的气体，产生的吸力帮助左心室射血的阻力。VAD即心室泵血装置，根据心室损害的范围选择单心室或双心室辅助，需要导管的方法置于心腔内，不含氧合器，需与呼吸机合用。心脏临时起搏是严重缓慢心律失常，特别是心室率<40次/min的FM患儿最直接的救治手段，可有效改善FM患儿的循环，帮助FM患儿度过最危险的时期。紧急情况下心脏临时起搏器可在超声引导下行床旁植入，静脉穿刺部位可根据患儿情况选择锁骨下静脉、颈内静脉和股静脉，将起搏导管送入右心室，一般设置起搏电压为4~6mV，起搏心率为基础心率上浮5~10次/min，婴幼儿为100次/min，儿童70~80次/min。 国内外报道，儿童FM病死率为9.1%~48.4%［27-28］；心源性休克、心搏骤停的FM患儿在住院期间使用 ECMO支持的最大生存率可达83.3%［29］。大多数FM患儿度过急性期后可痊愈，个别病例在随访过程中出现左室功能受损。因此，早期识别、及时治疗可明显改善远期预后。 （2023-12-07收稿） |
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