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阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，影响着全世界5000万人。据估计，到2050年这一数字将达到1.52亿。阿尔茨海默病是导致成年人死亡的第六大原因，主要原因是记忆和认知功能下降。据全球估计，阿尔茨海默病和其它形式痴呆每年花费约6050亿美元，相当于全球国内生产总值的1%。据《2023年世界阿尔茨海默病报告》（World Alzheimer Report 2023）预测，到2030年，与阿尔茨海默病和痴呆症相关的费用将从每年1.3万亿美元增加一倍以上，达到每年2.8万亿美元。阿尔茨海默病没有有效的治疗方法，随着病情的进展，症状会逐渐恶化。阿尔茨海默病已被世界卫生组织确认为全球公共卫生重点。
阿尔茨海默病的病理学 与典型的衰老过程不同，阿尔茨海默病是一种进行性神经退行性疾病，表现为一系列认知障碍，影响日常生活的各个方面。这些损伤影响记忆、思维、决策、沟通、解决问题、个性和行动能力。 阿尔茨海默病的神经病理学特征是神经细胞外β-淀粉样蛋白聚集形成的斑块和神经细胞内Tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结。β-淀粉样蛋白斑块和过度磷酸化的Tau蛋白神经纤维缠结的形成导致炎症和认知功能逐渐下降。β-淀粉样蛋白斑块最初在大脑的基底、颞区和眶额新皮质区发生，最终扩散到新大脑皮质、海马、杏仁核、间脑和基底神经节。目前已经提出了一些假说来解释β-淀粉样蛋白肽和神经原纤维缠结在阿尔茨海默病神经退行性病变中的作用机制，包括淀粉样蛋白级联假说、Tau蛋白过度磷酸化假说和氧化应激假说。此外，氧化应激、线粒体功能障碍和神经炎症在大脑神经病理改变中起着至关重要的作用。
β-淀粉样蛋白（Aβ）是一种跨膜蛋白，通过淀粉样蛋白生成途径水解淀粉样前体蛋白产生。该过程由β-位淀粉样前体蛋白裂解酶1所启动，形成一个大的可溶性蛋白和一个99个氨基酸的C端片段（C99）。C99片段经γ分泌酶进一步加工产生40或42个氨基酸形式的β-淀粉样蛋白。Aβ42水平在阿尔茨海默病发病的早期事件中起着重要作用，尤其是Aβ42/Aβ40的比值。此外，Aβ单体聚集成低聚物、原纤维和淀粉样蛋白原纤维。淀粉样蛋白原纤维较大且不溶，它们可以形成斑块，而淀粉样蛋白的低聚物可以在整个大脑中移动。
神经原纤维缠结由成对的螺旋丝和直丝组成，其中含有微管相关蛋白tau的异常磷酸化形式。Tau蛋白主要存在于大脑的神经元轴突中。当tau蛋白被乙酰化或截断时，它就无法与微管结合，从而促进tau蛋白聚集、线粒体功能障碍和突触缺陷。
氧化应激在阿尔茨海默病病理发生和发展中起着重要的作用。当活性氧和活性氮等自由基增加时，就会发生氧化应激。在应激条件下，线粒体内活性氧的形成增加，从而增加患阿尔茨海默病的风险。在阿尔茨海默病中，氧化应激促进β-淀粉样蛋白沉积和tau蛋白过度磷酸化以及随后的突触和神经元丢失。
微生物-肠-脑轴 肠脑轴是肠道神经系统和中枢神经系统之间的双向交流系统，建立了大脑的情绪和认知功能与外周肠道功能之间的联系，而肠道菌群在肠脑轴功能中发挥重要作用，影响神经系统、免疫系统和内分泌系统。肠道菌群产生多种神经活性物质，比如神经递质、短链脂肪酸等细菌代谢物，它们影响神经活动和大脑功能。这些物质是由肠道细菌发酵膳食纤维和其它成分（比如一氧化氮、氨和乙醇）所产生的。 最近的证据表明，微生物-肠-脑轴可以为抑郁症和阿尔茨海默病等神经退行性疾病的早期诊断和治疗提供独特见解。肠道菌群在阿尔茨海默病发病机制中的作用已被广泛探索，阿尔茨海默病和轻度认知障碍患者的肠道菌群多样性指数都要低于健康对照者。此外，研究表明轻度认知障碍和阿尔茨海默病患者的肠道菌群具有相似性，这为痴呆前期发病机制和高危个体的识别提供了潜在的见解。最近的研究表明，肠道菌群失调与β-淀粉样蛋白的聚集、tau蛋白的发育、神经炎症和氧化应激的发生之间的联系与阿尔茨海默病有关。 许多研究都在追求了解和减轻阿尔茨海默病病理的可变风险因素，比如生活方式、不同类型的饮食模式和肥胖。这些外部因素在阿尔茨海默病的发生中起着至关重要的作用。相反，研究表明，健康饮食可能提供一种非药物治疗方法来调节阿尔茨海默病的神经病理标志物。 肠道菌群与阿尔茨海默病的关系 人类肠道菌群包括细菌、真菌、古生菌、病毒和原生动物，它们与人类宿主互惠互利，和谐共生。在人体肠道中，大约有1000种7000株细菌，其中厚壁菌门（比如乳杆菌、梭菌和真杆菌）和拟杆菌门（包括拟杆菌和普雷沃氏菌）是优势细菌门。由于内源性肠道菌群的结构、数量、分布和生物学特性是不断波动的，因此，维持健康的肠道菌群至关重要。 肠道菌群失衡与多种疾病有关，包括阿尔茨海默病。肠道菌群失衡与肠道屏障功能的破坏和肠通透性增加密切相关。肠道屏障受损会导致微生物代谢物释放到血液中。如果血脑屏障也发生渗漏，一些促炎细胞因子可以进入中枢神经系统，通过激活小胶质细胞和星形胶质细胞引发神经炎症。 动物和人类研究都发现，肠道菌群参与阿尔茨海默病的发病机制。具体来说，研究已经确定了某些微生物与阿尔茨海默病相关的脑脊液生物标志物水平之间的关联。例如，脑脊液生物标志物（包括Aβ42/Aβ40比值、磷酸化tau蛋白（p-tau）和p-tau/Aβ42比值）的水平较低与梭菌科和丹毒丝菌科细菌的存在之间存在关联。相反，布劳特氏菌属和拟杆菌属与较高的脑脊液生物标志物水平相关。 五项横断面研究发现，芽孢杆菌门（毛螺菌科、扭链瘤胃球菌、人罗斯拜瑞氏菌、Lachnoclostridium菌、马文布赖恩特氏菌）与血浆和脑脊液中Aβ和tau蛋白水平之间的关联。相反，研究发现高水平的别样杆菌属和内脏臭气杆菌与脑脊液中淀粉样蛋白增加和脑脊液中p-tau减少有关。淀粉样蛋白负荷与乳杆菌丰度呈负相关，嗜黏蛋白阿克曼氏菌与内侧颞叶萎缩呈正相关。
来自临床和临床前研究的证据表明，嗜黏蛋白阿克曼氏菌在抑郁、焦虑、阿尔茨海默病、帕金森病等神经精神疾病的发生发展中起着重要作用。然而，一些研究人员发现嗜黏蛋白阿克曼氏菌可以显著降低阿尔茨海默病小鼠模型的认知功能障碍。它还可以提高产生短链脂肪酸和神经递质的肠道微生物的丰度。此外，他们发现嗜黏蛋白阿克曼氏菌可以减少阿尔茨海默病小鼠中Aβ1 - 42的沉积。然而，嗜黏蛋白阿克曼氏菌的潜在作用机制仍存在争议。 此外，研究还发现，在阿尔茨海默病患者、轻度认知障碍个体和正常对照中，Fusicatenibacter菌、布劳特氏菌和多尔氏菌较高的丰度与较低的简易智力状态检查量表（MMSE）评分之间存在关联。然而，Hungatella菌、栖粪杆菌等的存在与较高的简易智力状态检查量表（MMSE）评分相关。 动物和人类临床研究都报道了阿尔茨海默病患者和阿尔茨海默病转基因动物模型的肠道菌群在门水平上的改变，特别是厚壁菌门、变形菌门和拟杆菌门。虽然放线菌门和疣微菌门发生了变化，但这些细菌门在阿尔茨海默病患者的肠道中并不常见。与没有脑淀粉样变性的人相比，淀粉样变性患者的肠道菌群组成不同。该研究还发现，与抗炎细胞因子IL-10相比，淀粉样蛋白阳性患者的促炎细胞因子水平增加，比如IL-6、CXCL2、NLRP3和IL-1β。促炎细胞因子与大肠杆菌/志贺氏菌呈正相关，与真杆菌呈负相关。此外，与年龄和性别匹配的健康对照者相比，阿尔茨海默病患者肠道细菌多样性减少。另外，与健康对照者相比，阿尔茨海默病患者的厚壁菌门和双歧杆菌减少，拟杆菌门增加。我国的肠道菌群研究也揭示了阿尔茨海默病患者和健康对照者肠道菌群组成的差异。 尽管这些发现共同表明阿尔茨海默病患者肠道菌群组成发生了变化，但必须注意的是，这些研究主要建立了相关性，关于阿尔茨海默病患者细菌门改变的结果缺乏一致性。 饮食、肠道菌群和阿尔茨海默病 饮食对健康的影响可能是有益的，也可能是有害的。饮食可能在影响肠道菌群方面发挥作用。各种因素，比如饮食模式、菌群特异性干预和天然补充剂的摄入，都有可能显著改变肠道菌群的组成。这种改变反过来会影响肠脑轴，可能减轻阿尔茨海默病相关病理学。 食用脂肪（单不饱和脂肪酸，多不饱和脂肪酸）、碳水化合物（膳食纤维）和蛋白质营养均衡的饮食，同时加入益生菌和益生元，并保持良好的睡眠和运动，与改善心理健康有关。这种饮食模式与有益微生物的增加有关，比如普雷沃氏菌、拟杆菌门和乳杆菌，同时可以降低厚壁菌门、大肠杆菌和瘤胃球菌的水平。 不健康的生活方式、焦虑以及高脂肪、高糖和加工食品的摄入与厚壁菌门、拟杆菌门、埃希氏菌、志贺氏菌和克雷伯氏菌的增加有关，同时与乳酸杆菌、罗斯拜瑞氏菌和拟杆菌门的水平下降有关。
蛋白质是人体必需的大量营养素。蛋白质摄入的数量和来源，无论是动物性还是植物性，都会影响整体健康和大脑功能。长期摄入蛋白质可能会影响认知能力下降的风险，蛋白质摄入量越高，主观认知障碍水平越低。富含蛋白质的饮食与肠道中抗炎细菌（比如青春双歧杆菌）的减少以及促炎细菌的增加有关。 此外，研究表明，由于产生神经毒性终产物，动物源性蛋白质的摄入与阿尔茨海默病的高患病率之间存在相关性。相反，植物源性蛋白质与降低痴呆症相关的死亡率和改善大脑健康有关。此外，动物蛋白可能通过促进拟杆菌、别样杆菌和嗜胆菌等厌氧菌的生长而促进炎症。 相反，植物蛋白可以刺激双歧杆菌和乳杆菌等有益菌的生长，同时减少脆弱拟杆菌和产气荚膜梭菌等致病菌的生长。
一般来说，碳水化合物可分为简单糖（单糖、双糖）和复合糖（淀粉、纤维）。膳食纤维是“微生物可利用的碳水化合物”，使微生物能够为宿主提供能量。此外，膳食纤维具有改变肠道菌群的能力。因此，膳食纤维被认为是益生元，简单糖摄入量的增加与阿尔茨海默病风险的增加有关，而膳食纤维摄入量的增加与阿尔茨海默病风险的降低有关。 可溶性膳食纤维的摄入会促进肠道细菌产生短链脂肪酸。有证据表明，在阿尔茨海默病小鼠模型中，摄入可溶性膳食纤维可减少丙酸的形成，增强丁酸的产生，减少星形胶质细胞的激活，并改善认知功能，这些都归因于肠道菌群的改善。高膳食纤维摄入量的个体表现出有益菌的丰度增加，包括乳酸杆菌和双歧杆菌，从而降低厚壁菌门/拟杆菌门的比例。
膳食脂肪主要有两种，即饱和脂肪和不饱和脂肪。游离脂肪酸、单不饱和脂肪和多不饱和脂肪等脂肪的摄入会影响许多有益微生物的功能，比如普雷沃氏菌和双歧杆菌。单不饱和脂肪和多不饱和脂肪具有积极作用，包括增强脑功能和预防神经退行性疾病。饱和脂肪和反式脂肪的高摄入量与促炎细菌的增加有关，而单不饱和脂肪和多不饱和脂肪的高摄入量可以增加产短链脂肪酸的细菌的产生。 研究表明，在小鼠模型中，饱和脂肪会减少抗炎细菌（乳杆菌），增加促炎细菌（梭菌、拟杆菌、嗜胆菌和肠杆菌）。人类相关研究表明，饱和脂肪的摄入会导致放线菌门的增加，而厚壁菌门减少。此外，摄入富含omega-3多不饱和脂肪的鱼油可以增加小鼠中有益微生物的丰度，包括双歧杆菌、乳杆菌、链球菌和嗜黏蛋白阿克曼氏菌。在人体研究中，omega-3多不饱和脂肪可以降低厚壁菌门/拟杆菌门的比例，增加产短链脂肪酸的细菌的丰度，比如双歧杆菌、毛螺菌科和罗斯拜瑞氏菌。
多酚是具有抗氧化特性的微量营养素，天然存在于植物和植物性食物中。大多数多酚可以在水果和蔬菜中找到，比如葡萄、黑加仑、可可、黑橄榄和绿橄榄、橙子、苹果、杏仁、亚麻籽、石榴、红洋葱和西红柿。咖啡、绿茶和葡萄酒中也可能含有多酚。多酚可以影响肠道菌群的组成和多样性。富含多酚的饮食可以促进有益微生物的生长，比如双歧杆菌和乳杆菌，并降低病原菌的水平，包括金黄色葡萄球菌、鼠伤寒沙门氏菌和梭菌。除了它们的抗炎特性，多酚及其代谢物还可以防止认知能力下降。研究还发现，膳食多酚可能通过调节微生物-肠-脑轴来预防神经退行性疾病。
越来越多的证据表明，富含蔬菜、豆类、谷物、坚果和鱼类的饮食以及对植物性食物的偏好，可以改变肠道菌群，这种改变可能预防肠道炎症过程，而肠道炎症过程正是包括阿尔茨海默病在内的许多慢性疾病的基础。研究最多的饮食模式是地中海式饮食、得舒饮食（DASH）、减缓神经退行性改变的地中海式和DASH饮食（MIND）和生酮饮食。 地中海式饮食、MIND饮食、DASH饮食和生酮饮食之间存在关键差异，每种饮食模式所消耗的食物类型不同。所有这些饮食模式都与神经保护特性有关。地中海式饮食与认知能力下降的风险降低有关。DASH饮食也与改善认知功能和降低阿尔茨海默病风险有关。MIND饮食可以降低认知障碍的风险。生酮饮食通过不同的病理生理机制减少或延缓老年人的认知障碍。 一些研究检查了地中海式饮食，肠道细菌和阿尔茨海默病之间的关系。地中海式饮食包括丰富的蔬菜、水果、坚果、全谷物和橄榄油，适量的鱼肉、禽肉和红酒，以及多酚类物质、膳食纤维和低血糖指数的碳水化合物。因此，地中海式饮食可以促进分解糖的微生物（拟杆菌门、厚壁菌门和放线菌门）的生长以及有益代谢物的释放。研究表明，摄入地中海式饮食可导致产短链脂肪酸的肠道细菌水平升高，比如双歧杆菌、罗斯拜瑞氏菌和乳杆菌，并降低促炎细菌的水平，比如梭菌。 通过促进有益的纤维降解细菌的生长，地中海式饮食与减少人类全身性炎症有关。根据一项荟萃分析，地中海式饮食依从性也与轻度认知障碍和阿尔茨海默病风险降低有关。这项研究包括34168名参与者，轻度认知障碍风险降低了17%，阿尔茨海默病风险降低了40%。此外，在为期12个月的时间里，研究人员对来自5个欧洲国家的612名非体弱或体弱前期个体进行了检查，研究结果显示炎症减轻，认知功能得到改善。根据一项对16160名老年人进行的研究，地中海式饮食的追随者患痴呆的风险降低了20%。坚持10周地中式海饮食对老年人的认知功能也具有有益的影响。 生酮饮食的特点是高脂肪（75%）和高蛋白质（20%）的摄入，碳水化合物的摄入很低（5%），旨在诱导酮症状态。对轻度认知障碍或阿尔茨海默病患者的研究表明，吃生酮饮食可以显著改善认知功能，同时改变肠道菌群，影响阿克曼氏菌和副拟杆菌等细菌物种。然而，对人类的研究表明，吃生酮饮食会减少有益微生物，同时增加促炎细菌的水平，比如大肠杆菌和脱硫弧菌。 此外，高度坚持DASH饮食和MIND饮食与降低阿尔茨海默病风险有关。这些饮食模式含有具有抗氧化和抗炎特性的营养素，有助于抑制β-淀粉样蛋白的沉积。 益生元、益生菌和阿尔茨海默病 益生菌是对宿主健康具有促进作用的活性微生物，而益生元是益生菌的食物，可以选择性促进肠道有益微生物的生长。使用乳酸杆菌和双歧杆菌等益生菌来减少神经炎症，越来越受到人们的关注。
益生元是宿主有益微生物选择性代谢的底物，从而产生健康益处。最近对动物和人类的研究调查了益生元对心理健康的影响。例如，给阿尔茨海默病小鼠补充益生元甘露聚糖，认知缺陷、淀粉样蛋白斑块、氧化应激和小胶质细胞激活减少了，肠道菌群也得到改善。此外，益生元R13原肌球蛋白受体激酶B可抑制肠道中的促炎途径，导致淀粉样蛋白生成和氧化应激减少。益生元甘露特钠（GV-971）被用于增强认知功能和治疗轻中度阿尔茨海默病。有证据表明，GV-971可以逆转认知障碍，纠正肠道菌群失调，抑制神经炎症，并渗透过血脑屏障直接与β-淀粉样蛋白结合，抑制β-淀粉样蛋白纤维的形成。
益生菌占优势的肠道菌群可以增强认知功能，并在预防阿尔茨海默病的记忆丧失中发挥积极作用。乳杆菌和双歧杆菌是最常用的益生菌。补充短双歧杆菌、长双歧杆菌和婴儿双歧杆菌8周后，肠道菌群组成发生改变，血清和大脑短链脂肪酸水平升高。 另一项研究表明，在阿尔茨海默病小鼠模型中，益生菌与维生素制剂结合可降低β-淀粉样蛋白水平并改善认知能力。同一个研究小组观察到，补充乳双歧杆菌Probio-M8 45天时，会导致β-淀粉样蛋白斑块数量减少，肠道菌群组成的改变，并改善认知能力。含有嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、两歧双歧杆菌和发酵乳杆菌的益生菌牛奶可以显著改善简易智力状态检查量表（MMSE）评分，降低血浆丙二醛和血浆C反应蛋白的水平。轻度认知障碍患者接受短双歧杆菌A1治疗16周，结果发现，与安慰剂组相比，在神经心理评估方面有显著改善，包括神经心理状态评估可重复性系列测验（RBANS）和日本版轻度认知障碍筛查（JMCIS）。 这些研究表明，益生菌、益生元、合成菌（益生菌和益生元的组合）和后生元（益生菌代谢产生的功能性生物活性化合物，比如短链脂肪酸）可以有效地改变阿尔茨海默病相关的神经病理和疾病进展，提供了一种新的治疗方法。
肠道菌群失调在阿尔茨海默病的病理发生中起着关键作用，这为阿尔茨海默病提供了一种非侵入性诊断和潜在的治疗途径。肠道菌群失调与阿尔茨海默病发病机制之间存在复杂的相互作用，包括β-淀粉样蛋白和tau蛋白磷酸化异常、神经炎症、神经递质失调和氧化应激。不健康的饮食和生活方式正是导致肠道菌群失调的最大罪魁祸首，预防老年痴呆，从改变饮食和保护肠道健康开始。 |
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