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2024年1月，中国学者在《Eur J Epidemiol》(一区，IF=13.6）发表题为："Vitamin D and human health: evidence from Mendelian randomization studies" 的研究论文。 本研究是一篇Meta分析文章，总结了孟德尔随机化（MR）研究中关于维生素D和主要健康结果的最新证据。研究结果表明，只有当使用不限于维生素D途径中的遗传变异作为GIs时，与大多数其他结果的关联才明显。纳入的MR研究的方法学质量基本上是异质的。目前线性MR研究的证据有力地支持维生素D在多发性硬化症发展中的因果作用。 目的：我们总结了目前关于孟德尔随机化(MR)研究中维生素D与主要健康结局的证据。方法：检索PubMed和Embase中关于维生素D与任何健康结局之间关系的原始MR研究，检索时间从建库至2022年9月1日。由于担心所用统计方法的有效性，非线性MR结果被排除。在排除重叠样本(适用的情况下)后，我们进行了一项荟萃分析，以综合研究特定的估计值。根据STROBE-MR检查表对纳入研究的方法学质量进行评价。共133篇文献符合纳入标准。研究了维生素D状态与275项个体结局之间的因果关系。结果：线性MR分析显示，高25-羟基维生素D (25(OH)D)基因浓度与多发性硬化症发病率和复发、非感染性葡萄膜炎和硬膜炎、牛皮癣、股骨骨折、腿部骨折、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、神经性厌食症、谵妄、心力衰竭、卵巢癌、非酒精性脂肪肝、血脂异常和细菌性肺炎的风险降低相关，但与behet病、Graves病、肾结石病、桡骨/尺骨骨折，基底细胞癌和整体白内障。分层分析显示，遗传易感的25(OH)D浓度与多发性硬化风险之间的负相关显著且一致，与所选择的遗传仪器GIs无关。然而，只有将遗传变异体(不仅限于维生素D途径中的变异体)作为GIs时，与大多数其他结局的关联才会明显。纳入的MR研究的方法学质量参差不齐。结论：目前来自线性MR研究的证据强烈支持维生素D在多发性硬化发展中的因果关系。建议支持其他一些健康状况，有助于优先考虑维生素D可能有益或有害的状况。共有10篇文献报道了总25(OH)D和全因死亡率的孟德尔随机化估计。其中9项研究仅使用维生素D通路snp作为GIs。- 在排除重叠的结局人群后，对572,720名参与者中51,013例死亡的数据进行的Meta分析显示，25 nmol/L的遗传易感25(OH)D浓度升高与全因死亡风险无关(合并OR=0.98, 95% CI 0.96-1.00;P = 0.059;I2 = 0%)。
- 然而，在另一个较小的非重叠人群中(1338例死亡和7079例对照)，25(OH) d增加等位基因评分较高的参与者的全因死亡风险增加(OR=1.08, 95% CI 1.01-1.14)。
- 尽管一篇论文发现基因预测的总25(OH)D浓度与癌症死亡率和非心血管非癌症死亡率呈负相关，但meta分析结果为零。
- 基于线性假设，心血管死亡率和其他原因特异性死亡率也观察到无关联。
所有9篇文献均报道了总25(OH)D与多发性硬化症(MS)风险之间的负相关，无论使用何种GIs，使用非重叠结果数据，在通用测定log(25(OH)D)中，每标准差(SD)风险降低18% (OR= 0.82, 95% CI 0.69-0.99;P=0.035)或每25(OH)D增加等位基因评分降低15% (OR=0.85, 95% CI 0.76-0.94;P=0.003)。此外，遗传上较高的25(OH)D浓度与以下疾病风险降低相关：- 儿科发病MS(每25(OH)D增加等位基因评分:OR = 0.72, 95% CI 0.55-0.94;P=0.020)；
- MS复发(每SD增加log(25(OH)D): OR = 0.59, 95% CI 0.38-0.94;P=0.025)；
- 非感染性葡萄膜炎和巩膜炎(每SD增加log(25(OH)D): OR = 0.46, 95% CI 0.22-0.99;P=0.049)；
- 皮癣(每SD增加log(25(OH)D)的。OR = 0.76, 95% CI 0.60-0.96;P=0.020)。
- behet病(每SD增加log(25(OH)D)：OR = 1.55, 95% CI 1.22-1.98;P=0.001)
- Graves病(每SD增加log(25(OH)D): OR = 3.96, 95% CI 1.72-9.13;P<0.001)
其中，非感染性葡萄膜炎和巩膜炎、牛皮癣和Graves病的MR估计是基于包括非维生素D途径SNPs的GIs。总25(OH)D浓度与其他过敏性和自身免疫性疾病的风险之间，或血清25(OH)D3浓度与白癜风风险之间，没有发现偶然的关联。- 一篇文献显示，基因决定的总25(OH)D浓度增加10%与高血压风险降低8%相关(OR=0.92, 95% CI 0.87-0.97;P=0.002)，而其他四篇文献发现无关联。
- 去除重叠样本后，遗传易感的总25(OH)D浓度与其他CVD终点的风险无关，包括总体CVD、冠状动脉疾病(CAD)、冠心病(CHD)、心肌梗死、总体中风、出血性中风和缺血性中风。使用不同的GIs，心力衰竭和整体脑出血的结果不一致。
- 三篇文献研究了总25(OH)D浓度与骨折风险之间的关系，其中一篇文献显示了正相关，(每25(OH)D增加的等位基因评分:OR=1.01,95%CI:1.00-1.02;P=0.040)，其他文献发现零相关性。
- 一篇文献显示，随着25(OH)D增加等位基因数量的增加，桡骨/尺骨骨折的风险增加(OR = 1.03, 95% CI 1.00-1.06;P = 0.020)。
- 相反，基因上高25(OH)D浓度与股骨骨折(25(OH)D每SD增加:OR = 0.53, 95% CI 0.32-0.87;P=0.013)、腿骨折(25(OH)D每SD增加:OR = 0.60, 95% CI 0.44-0.80;P<0.001)风险较低呈负相关。
- 总25(OH)D浓度与其他骨骼部位骨折(包括髋关节)、骨质疏松症、骨关节炎、肌肉减少症和坐骨神经痛的风险无关。当按GIS分层时，许多GWAS命中被用作大多数结果的GIS，包括股骨和腿部骨折。
- 9篇论文报道了总25(OH)D浓度与阿尔茨海默病风险的MR估计，以及4篇使用国际阿尔茨海默病基因组计划(IGAP) GWAS数据的文章均显示了负相关；然而，当与UKB GWAS数据合并时，这种关联减弱并变得不显著。
- 较高的基因易感总25(OH)D浓度与肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、神经性厌食症、谵妄和抑郁症的风险降低相关。排除重叠结局数据后，ALS(每SD增加log25(OH)D: OR = 0.90, 95% CI 0.82-0.99;P= 0.025)、神经性厌食症(每SD增加log(25(OH)D): OR = 0.74, 95% CI 0.58-0.94;P=0.015)和谵妄(每SD增加log(25(OH)D): OR = 0.80, 95% CI 0.73-0.87;P<0.001)的负相关仍然显著，主要利用包括非维生素D途径基因在内的多个snp作为GIs。
- 基于线性MR分析，未发现总25(OH)D与其他神经心理障碍之间存在显著关联。
基于非重叠参与者的MR估计显示，遗传易感的25(OH)D与以下疾病风险相关：- 与总体卵巢癌风险呈负相关(25(OH)D每SD增加:OR = 0.89, 95% CI 0.82-0.96;P=0.02)；
- 与总体食管癌风险呈负相关(log(25(OH)D每SD增加:OR = 0.71, 95% CI 0.52-0.99;P=0.041)；
- 与BCC风险呈正相关(25(OH)D每SD增加:OR = 1.16, 95% CI 1.04-1.28;P=0.01)。
当使用典型和非典型snp作为GIs时，观察到遗传预测的25(OH)D与卵巢癌风险之间的负相关，尽管不是全部。- 在排除重叠结果样本后，一项对1448251名参与者中130,332例数据的Meta分析显示，2型糖尿病(T2D)风险降低5%，遗传预测log(25(OH)D)的SD增加，(合并OR=0.95, 95% CI 0.90-0.99;P=0.027, i2 =0%)。然而，在其他暴露量表上没有发现显著的关联。
- NAFLD的合并MR估计为0.85 (95% CI 0.73-0.99;P=0.035, I 2=71.7%)每SD基因预测总25(OH)D浓度增加；然而，当将分析限制在使用维生素D途径中的SNP的研究时，这种关联变为无效。
- 总25(OH)D浓度与其他疾病风险之间没有显著关联。
研究者使用预定义的Excel模板从符合条件的孟德尔随机化研究中提取以下信息：- 第一作者姓名、发表年份、MR设计(单样本或双样本);
- 暴露和结果，样本量，暴露和结果人群的数据源和祖先，暴露和结果分析的调整；
- GI使用(基因名称，SNP数量，特定SNP)， GI类型(单SNP/等位基因，单次分析中的多个SNP，单独分析中的多个SNP, SNP组合，遗传风险评分/等位基因评分)，GIs的选择标准(GIs解释的方差百分比、f统计量、遗传变异选择的p值阈值、连锁不平衡阈值、生物相关性)、GIs的统计能力和相应的效果估计；
- 工具变量(IV)分析类型(正式或简化的IV分析)、估计效果的单位、分析方法、效果度量[比值比(or)、风险比(HR)、beta等]，效应大小和相应的95% ci(如果只有se，研究者将其值转换为95% ci)，p值，以及作者定义的主要分析GI(单个snp的Meta分析)异质性的科克伦Q统计量和i平方统计量(I2)。
- 提取了来自不同统计方法(如MREgger、加权中位数、加权模式、MR- presso、多变量MR)、不同遗传变异(如维生素D合成和/或代谢途径的变异)或不同研究人群的敏感性分析结果。
- 提取了MR-Egger的截距和MR-PRESSO的全局检验、离群检验和失真检验的p值，以评估水平多效性。
- 记录了这些研究是否按照孟德尔随机化(STROBE-MR)指南加强流行病学观察性研究的报告。
- 在主要分析中，当同一研究中同一参与者的相同结果使用多个GI时，我们只保留主要分析的记录。
- 当一项研究报告了来自不同结果人群来源的相同结果的MR估计时，我们保留了所有记录。
- 如果使用来自同一研究人群的GWAS数据发表了两项或两项以上的相同结果的研究，我们优先考虑进行正式IV分析的研究。
- 否则，我们将纳入样本量最大或地理信息系统解释的方差比例最大的出版物(如果样本量相同)。
我们进一步进行了Meta分析，将来自至少两个不重叠样本的估计结合起来，以获得相同量表上的相同结果。由于在不同的研究中使用了不同的估计效应单位，我们首先将MR估计转换为相同的尺度，然后进行Meta分析。在敏感性分析中，我们充分利用提取的数据，在排除重叠人群后，对不同GIs的MR估计值进行分层。使用meta软件包进行meta分析，使用forestplot软件包(R软件版本4.1.3)生成森林图。双尾P值<0.05认为有统计学意义。尽管目前来MR研究的证据并不支持维生素D在大多数健康结果中的因果作用，但维生素D有望预防多发性硬化症、非感染性葡萄膜炎和巩膜炎、牛皮癣、神经性厌食症、谵妄、卵巢癌和细菌性肺炎。同时，维生素D可能会增加患behet病、Graves病和KSD的风险。除了MS外，GI选择的异质性、方法学质量和研究结果的相互矛盾无法得出结论，需要高质量的MR研究来重新评估这些关联，特别是在非欧洲人群中。本文通过对已发表的孟德尔随机化研究进行系统评价，发表一区文章，IF=13.6，影响因子也比较高，为我们提供了一种新的发文思路，赶快学起来吧！
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