肺友靶向/免疫交流群(点击)本文概要 非小细胞肺癌 靶向治疗 EGFR突变 1. FLAURA2研究：一线，III期，奥希替尼+化疗 vs 化疗，联合组有OS获益趋势 2. MARIPOSA研究：一线，III期，Amivantamab+lazertinib，Ami单抗早期剂量调整不影响疗效 EGFR-TKI耐药 3. MARIPOSA-2研究：后线，III期，amivantamab+化疗 vs 化疗，改善进展后的结局 EGFR 20ins 4. PAPILLON研究：一线，III期，amivantamab+化疗 vs 化疗，改善进展后的结局 5. BECOME研究：一线，II期，Becotarug（JMT101）+奥希替尼，ORR为50.0%，PFS为6.9个月 MET ex14突变 6. 一项研究：IIIB期，赛沃替尼治疗初治或经治MET ex14突变NSCLC安全有效 免疫治疗 围术期免疫治疗 7. CheckMate 77T研究：III期，O药+化疗新辅助治疗后手术，再行免疫维持，EFS延长 8. RATIONALE-315研究：III期，替雷利珠单抗+化疗新辅助治疗后手术，再行免疫维持，EFS延长 不可手术免疫治疗 9. PACIFIC-2研究：III期，I药+同步放化疗 vs 同步放化疗，PFS无获益 晚期免疫治疗 10. CameL研究(非鳞)：一线，III期，卡瑞利珠+培美/铂，5年OS率为31.2% 11. CameL-sq研究(鳞癌)：一线，III期，卡瑞利珠+紫杉醇+铂类，4年OS率为33.9% 小细胞肺癌 12. CONVERT研究：III期，45Gy每日2次仍应作为局限期小细胞肺癌的标准治疗 13. DeLLphi-300研究：I期，tarlatamab在既往经治患者中表现优异 14. ETER701研究：III期，安罗替尼+化疗 vs 化疗，OS无获益 非小细胞肺癌-靶向治疗部分 EGFR敏感突变 NEJM丨肺癌，“奥希替尼+化疗”为一线治疗增加新选择在Ⅲ期FLAURA2研究 （NCT04035486）中，与单独使用奥希替尼相比，一线奥希替尼+铂类-培美曲塞化疗显著改善了 EGFR突变晚期NSCLC患者的无进展生存期（PFS）。本次ELCC会议则对FLAURA2研究的进展后结局分析以及第二次期中分析的OS更新数据进行了详细报告，进展后结局分析的评估指标包括从随机化开始至首次后续治疗或死亡时间（TFST）、至二线无进展生存期（PFS2）和至二次后续治疗或死亡时间（TSST）。
 在初次数据截止（2023年4月3日）时，奥希替尼+化疗组和奥希替尼组分别有123/279（44%）和151/278（54%）例患者停止治疗。在这些患者中，57/123（46%；奥希替尼+化疗组） vs. 91/151（60%；奥希替尼组）开始首次后续治疗，最常见的化疗分别为37/57（65%） vs. 75/91（82%）。TFST、PFS2和TSST HR（95% CI）分别为0.73（0.56，0.94）、0.70（0.52，0.93）和0.69（0.51，0.93）。   TFST、TSST分析 在第二次期中分析（成熟度41%；数据截止日期：2024年1月8日）时OS结果仍未成熟，统计学意义未达到（P=0.0280，第二次期中分析统计学显著性所需阈值为P≤0.000001），不过观察到OS获益的趋势（NR vs 36.7个月；HR 0.75, 95% CI 0.57-0.97），OS在预定义的亚组中保持一致。    研究结果：在随机分配至Amivantamab+lazertinib组的429例患者中，421例至少接受了一剂。中位随访22.0个月时，49%（206/421）的患者在治疗前4个月内出现Amivantamab剂量中断。在前4个月治疗期间中断给药患者的中位PFS为27.5个月，而未中断治疗患者的中位PFS为25.7个月，无论是否中断Amivantamab，患者的中位PFS相似。  EGFR-TKI耐药
研究结果：中位随访8.7个月时，ami-化疗组和化疗组分别有55/130（42%）和173/243（71%）例患者发生疾病进展。ami-化疗与化疗相比显著延长了TTD（11.0 vs. 4.5个月）、TTST（12.1 vs. 6.6个月）和PFS2（13.9 vs. 11.3个月）。
在进展患者中，包括进展后接受治疗的患者，ami-化疗组和化疗组分别有75%（41/55）和93%（161/173）的患者在进展后停止治疗。两组中63%进展患者开始了后续的全身治疗。后续治疗最常使用奥希替尼（ami-化疗组：10%；化疗组：9%）和多西他赛（ami-化疗组：7%；化疗组：9%）。 EGFR 20ins PAPILLON研究 在PAPILLON研究（NCT04538664，点击查看详情）中，埃万妥单抗（Amivantamab）+卡铂-培美曲塞（ami-化疗）对比化疗[进展后可交叉至ami单药治疗]一线治疗显著延长了EGFR ex20ins晚期NSCLC患者的无进展生存期（PFS）。本次会议报道了进展后的次要终点，即至治疗停止的时间（TTD）和至后续（全身抗肿瘤）治疗的时间（TTST）。  研究结果：中位随访14.9个月时，ami-化疗组和化疗组分别有54%（83/153）和85%（131/155） 患者停止了治疗，主要原因为疾病进展（33%和69%）。ami-化疗组的中位TTD显著长于化疗组，为13.2个月 vs 7.5个月（HR，0.38 [95% CI，0.28–0.51]；P＜0.0001）。ami-化疗组的中位TTST也显著长于化疗组，为17.7 vs 9.9个月（HR，0.35 [95% CI，0.25–0.49]；P＜0.0001）。 在停药患者中，ami-化疗组和化疗组分别有52%（43/83）和72%（94/131）的患者开始了后续治疗，最常见的是化疗（ami-化疗组；30%[13/43]）和ami单药治疗（化疗组；76%[71/94]）。其中，ami-化疗组17%（11/63为疾病进展）的患者进展后继续治疗，进展后的中位持续时间为40.4周（95% CI，8.7-NE）。 在化疗单药组交叉至接受ami单药治疗的患者（n=65）中，中位PFS和OS分别为6.8个月（95%CI，4.1-9.6）和17.7个月（95%CI，12.1-NE），中位TTD和TTST均为9.7个月。 值得注意的是，ami-化疗组所有部位的首次进展率均低于化疗组，包括淋巴结、软组织/肌肉、骨、腹部内脏、脑和肺。在临床较为关心的脑转移方面，化疗组首次脑转移发生率为9.0%，ami-化疗组仅为5.2%。 BECOME研究 安全性方面，大多数治疗相关不良事件（TRAE）为EGFR靶点相关毒性，可以得到较好的控制，5%患者因TRAE而永久停药。≥3级TRAE发生率为78.6%，常见的为皮疹（31.7%）、皮肤干燥（11.9%）和口腔黏膜炎（11.1%）等。间质性肺病（ILD）的发生率为2.4%。 基于一项Ⅱ期研究（NCT02897479），赛沃替尼已被批准用于治疗既往全身治疗后进展或无法耐受化疗的MET 14号外显子（MET ex14）突变NSCLC患者。本次会议报告了Ⅲb期确证性研究的主要分析结果（NCT04923945；数据截止日期：2023年10月20日；随访时间：初治患者≥12个月，既往经治患者≥6个月）。研究纳入既往经治（≥2L）或初治（1L）晚期或转移性MET ex14突变NSCLC患者。患者接受赛沃替尼QD 600 mg（≥50 kg）或400 mg（＜50 kg）。主要终点为独立评审委员会（BIRC）评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括研究者评估的ORR、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、安全性和耐受性等。
基线特征 研究结果：初治患者和经治患者的基线特征如上图，大多数患者为老年、PS评分为1、Ⅳ期，初治患者中11.5%的患者和经治患者中26.6%的患者基线伴脑转移。BIRC评估的初治患者ORR为62.1%，DCR为92.0%，mPFS为13.7个月，mOS未达到。经治患者ORR为39.2%，DCR为92.4%，mPFS为11.0个月，mOS尚不成熟。
安全性方面，100例患者发生≥3级与研究药物相关TEAE（100/162，60.2%）。最常见（≥5%）的是肝功能异常（16.9%）、丙氨酸转氨酶升高（14.5%）、天冬氨酸转氨酶升高（12.0%）、γ -谷氨酰转氨酶升高（6.0%）和外周水肿（6.0%）。 非小细胞肺癌-免疫治疗部分 围术期免疫治疗 2023ESMO丨肺癌，靶向免疫治疗最新进展汇总(第10项)CheckMate 77T研究
研究设计
基线特征 新辅助治疗周期<4的患者中（NIVO组，n=38；化疗组，n=27），纳武利尤单抗方案相比单纯化疗方案的pCR、MPR和EFS均更优；两个治疗组手术率分别53% vs 37%，手术患者pCR率为35% vs 0%，MPR率为40% vs 0%。 在完成4个周期新辅助治疗的患者中，与化疗相比，纳武利尤单抗改善了pCR、MPR和EFS。 在所有随机分组的患者中，无论完成的新辅助治疗周期数或患者是否达到pCR/MPR，至死亡或远处转移时间（TTDM）均优于化疗（HR=0.62, 95% CI: 0.44-0.85）。未观察到新的安全性信号。
RATIONALE-315是一项随机、双盲、安慰剂对照、国内多中心的III期临床试验，入组患者为可手术的II-IIIA期、EGFR及ALK野生型的NSCLC患者（纳入男性、吸烟人群占比高）。受试者术前接受3-4周期的替雷利珠单抗/安慰剂+含铂双联化疗，手术后接受最多8个周期的替雷利珠单抗/安慰剂辅助治疗。主要终点为盲态独立中心病理实验室（BIPR）评估的MPR率和盲态独立影像学评估委员会（BICR）评估的EFS。
在2023ESMO会议报道了pCR率40.7%vs 5.7%(P<0.0001），2024ESMO Virtual Plenary上，RATIONALE-315又公布了其EFS和OS的中期分析结果，≥3级治疗相关不良反应达到72.1%。本次会议报告了该研究的关键手术结果。
研究结果：共纳入453例患者，两组之间的基线特征相似。替雷利珠单抗组和安慰剂组分别有190/226（84.1%）和173/227（76.2%）例患者接受了根治性手术。手术取消的主要原因分别是患者退出（20 vs. 28例）、疾病进展（6 vs. 17例）和不良事件（AE）（6 vs. 2例）。手术延迟分别有31例（16.3%）和22例（12.7%），主要是由于12例（6.3%）（替雷利珠单抗组）和6例（3.5%）（安慰剂组）发生AE，大多数在两周内发生。替雷利珠单抗组的R0切除率为95.3%，安慰剂组为93.1%。两组的中位手术持续时间（2.7 vs. 2.8小时）和住院时间（7 vs. 7天）相似。在替雷利珠单抗组与安慰剂组中，任何级别AE和≥3级术后并发症发生率分别为63.7% vs. 61.3%和11.1% vs. 15.6%，90天术后死亡分别有3例（1.3%）和4例（1.8%）。
不可手术免疫治疗 PACIFIC-2研究设计 PACIFIC研究设计 PFS OS 研究获得阴性结果的可能原因：PACIFIC-2研究入组患者是非选择性的全人群（all comer），也就是不管有无驱动基因突变。而PACIFIC研究入组的是一类高度选择的患者，研究入组了同步放化疗后未进展的III期NSCLC患者，这类患者的预后相对较好。另外，可能患者对治疗新模式的耐受性不高，在Ⅱ期KEYNOTE-799研究中我们也看到了这种模式≥3级AE发生率达到了近65%。 晚期免疫治疗 CameL研究：是一项随机、开放、多中心、III期临床试验，旨在评估卡瑞利珠单抗联合卡铂+培美曲塞对比化疗一线治疗驱动基因阴性晚期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和安全性。本次会议公布了长期随访结果，截至2023年5月28日，中位随访时间（即从随机分配到数据截止的时间）为65.2个月（范围59.7-72.2）。卡瑞利珠单抗+化疗 vs. 安慰剂+化疗组的中位OS分别为27.1个月 vs 19.8个月，5年OS率31.2% vs 19.3%。共有109例（交叉率52.7%）化疗组患者在进展后交叉接受了免疫治疗，其中95例（交叉率45.9%）接受卡瑞利珠单抗治疗。经交叉校正后，卡瑞利珠单抗+化疗组的OS获益更明显。 PFS CameL-sq研究：是一项随机、开放、多中心、III期临床试验，旨在评估卡瑞利珠单抗联合卡铂+紫杉醇对比安慰剂联合化疗一线治疗驱动基因阴性晚期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和安全性。本次会议公布了长期随访结果，截至2023年12月15日，中位随访时间为53.5个月（范围47.5-61.0）。卡瑞利珠单抗+化疗 vs. 安慰剂+化疗组的中位OS分别为27.4个月 vs. 15.5个月。4年OS率33.9% vs 14.3%。安慰剂+化疗组中共有109例（交叉率55.6%）患者在进展后交叉接受了免疫治疗，其中97例交叉接受卡瑞利珠单抗治疗；经等级结构保留失效时间模型（RPSFT）模型校正交叉效应后进一步证实了卡瑞利珠单抗+化疗的OS获益。 OS 小细胞肺癌-靶向免疫治疗部分 CONVERT研究：是一项多中心Ⅲ期临床研究，纳入8个国家73所中心共547例患者，1∶1随机分配接受放射治疗。从化疗（4～6个周期的顺铂+依托泊苷）第2周期开始，每天接受2次（45Gy，1.5Gy/f）或1次（66Gy，2Gy/f）放疗。随机分组前4周内必须进行脑部CT或MRI检查，化疗后无疾病进展和无脑转移（BM）患者接受预防性颅脑照射治疗（医生决定）。必须采用三维适形放疗，允许调强放疗，不允许选择性淋巴结照射。 本次分析更新了这两种方案进行适形放疗的6.5年结局。164例存活患者的中位随访时间为81.2个月。每日1次放疗组和每日2次放疗组的中位无进展生存期（PFS）分别为14.3个月 vs 15.5个月（HR=1.11，95%CI: 0.91-1.35；P=0.220）。 PFS NEJM丨小细胞肺癌新希望，Tarlatamab潜力无限，后线治疗OS超14个月DeLLphi-300研究：是一项国际多中心、开放标签的I期临床研究，旨在评估Tarlatamab用于复发或难治性SCLC的安全性、耐受性以及疗效。本次会议报道了该研究的长期随访结果和颅内疗效。 对曾接受过治疗的SCLC患者进行了Tarlatamab评估。接受过治疗且病情稳定的脑转移患者符合条件，主要终点是安全性。152例患者接受了≥10毫克的Tarlatamab治疗（随访时间范围为0.2-34.3个月；中位随访时间为12.1个月）。在所有队列中，ORR为 25.0%，mDOR为 11.2个月。
25例患者的治疗时间≥52周（范围为52-150周），其中8例患者的治疗时间≥104周。mPFS和mOS分别为3.5个月和17.5个月，12个月时的PFS和OS估计值分别为16.7%和57.9%。在基线中枢神经系统病变≥10毫米的16名患者中，10名患者（62.5%）的中枢神经系统肿瘤直径之和（SOD）下降≥30%。在开始使用Tarlatamab前，完成脑放疗（RT）≥50天的8名患者中，有3名患者（37.5%）的中枢神经系统肿瘤SOD下降≥30%。未发现新的安全性信号。
ETER701研究 研究结果：在2020年3月18日至2021年12月18日期间，纳入了738例患者。245例患者被分配至安罗替尼+EC组，247例被分配至EC组。中位随访时间为14.0个月（数据截止日期为2022年5月14日），安罗替尼组的中位PFS显著长于EC组（5.6个月 vs. 4.2个月；HR，0.44；95% CI，0.36-0.55；P<0.0001），安罗替尼组的中位OS为13.3个月，EC组为11.9个月（HR，0.86；95% CI，0.67-11.10；P=0.1723）。3级或更高级别治疗相关不良事件的发生率分别为94.3%和87.0%，5级分别为2.5%和1.6%。 小结：和化疗相比，安罗替尼联合化疗并无OS获益，并且副作用不小。另外，“免疫+安罗替尼+化疗”联合的获益主要来自免疫还是安罗替尼，根据本次公布的研究结果，更多是来自于免疫药物。因为研究中没有设计“免疫+化疗”对照组，故很难获知安罗替尼是否有增效作用。 |
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