【原】靶化联合、靶向联合抗血管、双靶谁能成为EGFRm NSCLC一线治疗新选择？

找药宝典 2024-03-27 发布于上海

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2024年欧洲肺癌大会（ELCC）于近日召开。2024 ELCC报道了MARIPOSA-2疾病进展后的患者结局。MARIPOSA-2研究（NCT04988295）探索了Amivantamab±Lazertinib+化疗治疗奥希替尼治疗后疾病进展的EGFR突变晚期NSCLC患者。2023 ESMO报道的MARIPOSA-2研究结果显示，对于奥希替尼治疗后出现进展的EGFR突变晚期NSCLC患者，与化疗相比，双靶联合显著延长了无进展生存（PFS）。

本次ELCC报道的结果显示，在治疗的前4个月内接受剂量中断的患者的中位PFS与未接受剂量中断的患者相似。剂量中断组的中位PFS为23.9个月(95% CI, 18.5-不可评估[NE])，而没有剂量中断组的中位PFS为23.7个月(95% CI, 18.4-NE)。剂量中断组的总有效率为87%(范围，81%-91%)，而无剂量中断组的总有效率为89%(范围，84%-93%)。此外，有或没有剂量中断组的中位DORs分别为25.8个月(范围，16.7 ne)和26.1个月(范围，20.1 ne)。

因此无论Amivantamab±Lazertinib+化疗剂量是否中断，都能为EGFR-TKI耐药后的NSCLC带来获益。除了后线治疗，Amivantamab±Lazertinib+化疗一线治疗NSCLC也取得了不错的疗效。对于EGFRm晚期NSCLC患者一线治疗，三代EGFR-TKI单药靶向治疗是目前临床实践的标准方案，那么继单靶后，靶化联合、靶向联合抗血管、双靶，谁能成为EGFRm NSCLC一线治疗新选择？

双靶联合：MARIPOSA研究

在3期MARIPOSA试验 (NCT04487080) 中，amivantamab-vmjw (Rybrevant)联合lazertinib (Leclaza)与单独使用奥希替尼 (Tagrisso)作为一线治疗相比，可将疾病进展或死亡风险降低 30%。

在中位随访22.0个月时，联合用药的中位PFS为23.7个月，而奥希替尼单药治疗的中位PFS为16.6个月。联合用药的12个月和24个月PFS率分别为73%和48%，而单独使用奥希替尼则为65%和34%。Lazertinib单药治疗的中位PFS为18.5个月。

此外，与单独使用奥希替尼相比，该组合可将颅外进展或死亡风险降低32%。联合用药组的中位颅外PFS为27.5个月，而奥希替尼单用组的中位颅外PFS为18.5个月。中期总生存期 (OS) 虽然尚未成熟，但显示出有利于联合用药的趋势（HR，0.80；95% CI，0.61-1.05；P =.11）。

值得注意的是，与奥希替尼单药治疗组的患者 (48%) 相比，联合治疗组中更多的患者在数据截止时仍保持缓解 (62%)。联合用药的中位DOR为25.8个月，而单独使用奥希替尼为16.8个月，这表明耐药和进展的时间更长。

所有应答者中联合用药的ORR为86%，而单独使用奥希替尼的ORR为85%。经确认的缓解者联合用药的ORR为80%，而单独使用奥希替尼的ORR为76%。

靶化联合：FLAURA2研究

FLAURA2是一项全球性的开放标签试验，将557名EGFR突变晚期NSCLC患者随机分配到一线奥希替尼加铂培美曲塞或单独使用奥希替尼组。与单独使用奥希替尼相比，分配到奥希替尼加化疗组的患者的中位PFS改善了8.8个月。联合治疗的中位PFS为25.5个月，而单药治疗为16.7个月。在24个月时，奥希替尼加化疗的PFS率为57%，而单独使用奥希替尼的PFS率为41%。与单用奥希替尼相比，接受奥希替尼加培美曲塞铂类治疗的患者死亡或疾病进展风险降低38%。

与单药奥希替尼相比，与治疗相关的3级或更严重不良事件的发生率从单药治疗的11%增加到联合治疗的53%。与治疗相关的严重不良事件发生率从5%增加到19%。研究数据显示，更长的PFS益处是以更高的毒性为代价的。

基于该研究，2024年2月16日，FDA批准了奥希替尼联合化疗用于治疗局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者。

靶向联合抗血管：ALWAYS研究

2023年世界肺癌大会（WCLC）上公布了ALWAYS研究结果，该研究为一项单臂、前瞻性Ⅱ期研究，纳入了26例未经治疗的晚期EGFRm NSCLC患者，所有患者口服阿美替尼110mg/d加安罗替尼12mg/d，3周为一个完整周期。研究主要终点为PFS和客观缓解率（ORR）。

研究结果显示，阿美替尼联合安罗替尼一线治疗可显著改善晚期EGFR突变NSCLC患者的ORR，ORR为96.15%（95%CI，80.4%-99.9%），DCR100%。对于脑转移的患者，颅内疾病控制率（iDCR）也高达100%,中位PFS未达到。此外，联合方案安全性可控，未发生≥3级不良事件。

靶向联合抗血管：RAMOSE研究

RAMOSE研究是一项多中心、开放标签、随机化II期试验，旨在评估奥希替尼±雷莫西尤单抗在既往未接受过TKI治疗的EGFR突变转移性NSCLC患者中的疗效和安全性。理论上来说，EGFR和VEGF双重抑制，或可延缓耐药并延长PFS。类似的相关研究还有RELAY（厄洛替尼+雷莫西尤单抗）、NEJ026（厄洛替尼+贝伐珠单抗）等。

主要终点方面，联合治疗组和奥希替尼单药组的研究者评估PFS分别为24.8个月和15.6个月，HR=0.55（95%CI：0.32-0.93），P=0.026。中位随访时间为16.6个月，中位接受雷莫西尤单抗治疗的持续时间为14.2个月。两组的ORR分别为76.3%和80.4%，DCR分别为96.8%和95.7%。