难溶性物质的水溶性改善方法

专利名称：难溶性物质的水溶性改善方法
技术领域：
本发明涉及改善在药品、动物用药品、准药品、化妆品、食品、农药等中使用的难溶性物质的水溶性的方法。
背景技术：
在药品、动物用药品、准药品、化妆品、食品、农药等领域中，多数情况下有用物质在水中显示出难溶性，这限制了有用物质的利用。通常，作为增大难溶性药物的溶解度、或加快溶解速度的方法，采用机械地进行微粒化的方法、用环糊精等包合的方法、用表面活性剂或增溶剂提高溶解性的方法等。对于药品的给药，存在如下多种给药方法口服给药、静脉给药、肌肉给药、皮下给药、经皮给药、经鼻给药、经肺给药等。例如，在口服给药的情况下，为了使口服给药的药物有效地作用于生物体，首先，药物必须崩解、溶出而被吸收。此时使用的药物在水中溶解性极低的情况下，药物的血药浓度降低，并非全部量的药物被吸收，而是一部分药物以未溶解的状态直接排泄到体外等，有时无法获得期待的药效。另外，在经皮给药的情况下，仅在软膏剂、巴布剂等的贴附基剂中配合难溶性的粉末，不能使其充分地经皮吸收，需要在溶解难溶性药物的状态下配合到基剂中，但多数情况下必须配合到高浓度的醇类中，因而在对皮肤的安全性的方面并不优选。另外，关于静脉给药，如果溶解性低，则难以制成静脉给药制剂。在上述任意一种给药方法中，药物的溶解性与有效血药浓度到达时间的推迟、以及生物利用率的降低有关，因此较大影响到该药物的效果。另外，化妆品中使用的美白成分的情况下，其效果通过浸透至皮肤内部而显现，因此，重要的是提高美白成分的经皮吸收性，需要提高难溶性物质的溶解性，从而使经皮吸收性提高。另外，在农药的情况下，对于水中难溶性的农药而言，有时溶出慢而无法实现充分的药物的效果。因此，在以水中难溶性的成分作为有效成分的农药粒剂的情况下，促进有效成分的溶出很重要。杀虫剂成分多为水中难溶性的药物，在制造液剂等制剂时，除了与杀虫剂成分的相溶性的方面之外，还从气味和刺激等使用性的方面、毒性低的方面、燃点高而安全性高的方面等出发，多采用煤油系溶剂，但杀虫剂成分的溶解性基本上均较低。另一方面，丙酮、甲苯、二甲苯、氯仿等溶剂的溶解性高，但燃点低，毒性高，而且气味强等，通常并不实用。这样，在药品、动物用药品、准药品、化妆品、食品、农药等领域中，提高难溶性药物的溶解性极为重要。因此，提出了如下多种方法通过进行微粒化来增大难溶性药物的表面积的方法、 用环糊精等包合难溶性药物的方法、使难溶性药物非晶质化的方法、进行PH调节的方法、 用增溶剂或有机溶剂提高难溶性药物的溶解性的方法等。而且，目前，纳米级微细化技术备受瞩目。其为胶束化技术、或者使用表面活性剂的技术，表面活性剂是最频繁使用的技术。例如，公开了如下方法将难溶性药物与糖或糖醇混合，进行高速搅拌粉碎或冲击粉碎形成超微粒子，由此，通过药物粒子的表面积的增大以及糖类的水溶性、分散性，提高药物的溶出速度的方法(参照专利文献1)；使难溶性药物与羟丙甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等高分子载体溶解或混悬于水和醇等有机溶剂的混合液中，通过脉冲瞬间干燥使其破碎干燥，形成难溶性药物与高分子载体的球形微细粒子，由此，使药物粒子的表面积增大，从而提高药物的溶出速度的方法(参照专利文献幻；通过使难溶性药物包合在环糊精或其衍生物等中来提高溶解性的方法(参照专利文献幻；通过与结晶纤维素一起粉碎而非晶质化，由此提高药物的溶解性的方法(参照专利文献4)；使难溶性的酸性药物或其盐熔化后与碱性含镁化合物混合，由此，酸性药物或其盐非晶质化，提高药物的溶解性的方法 (参照专利文献5)；使用2-乙基-2- 丁基-1，3-丙烷二醇的脂肪酸酯作为难溶性药物的增溶剂的方法(参照专利文献6)；将甘草酸类与难溶性药物一起溶解于有机溶剂等中后，蒸馏除去溶剂，由此，提高药物的溶解度以及溶解速度的方法(参照专利文献7)；使具有胶束形成化能的难溶性药物在水中溶解而形成胶束后，通过固定胶束结构的化合物，改善将由难溶性药物形成的胶束结构固定的药品制剂的溶解性的方法(参照专利文献8)；将水难溶性药物以及1种或2种以上的非离子性表面活性剂溶解于溶剂中，向其中混和无机载体，使上述水难溶性药物以及非离子性表面活性剂二者吸附到该载体上，除去溶剂的方法(参照专利文献9)。 但是，将药物微细化的方法是用于提高溶解性最初进行的技术，实际上达到数ym 程度，对溶解度的上升没有太多帮助。相反，由于进行微粒化，有时药物增加凝聚性和附着性，或发生固结，或溶出速度降低。另外，在用环糊精等包合药物的方法中，通常，使用冷冻干燥法这样的制法，制造时间和工序数增多，在工业化方面并不能说是具有优点的方法。另外，为了用环糊精等进行包合，通常需要与药物等量程度的环糊精，仅添加剂部分已导致制剂的量增加。另外，在将药物进行非晶质化的方法的情况下，非晶质原本为不稳定的状态， 通过光、热、湿度等这样的外界的刺激，或者经时地容易变化为作为稳定形态的结晶状态， 难以维持非晶质。另外，在通过增溶剂提高难溶性药物的溶解性的方法的情况下，通常使用有机溶剂，有可能在制剂中残留有机溶剂，存在安全性的问题。另外，从环境保护的观点出发，需要安全地回收大量的有机溶剂，制造成本高，而且从操作者的健康和安全性的观点出发也存在问题。另外，在使用表面活性剂的方法的情况下，表面活性剂在医药制剂中能够配合的量从其毒性出发常识上为数百毫克左右，对于该量，在增溶的方面并非充分的量，对于用于提高溶解性的充分的量而言，多数表面活性剂对肠道粘膜表面产生损伤(参照非专利
文献1)O
现有技术文献
专利文献
专利文献1日本专利第沈42486号公报
专利文献2日本特开2007-176869号公报
专利文献3日本特开平5-178765号公报
专利文献4日本特开昭51-32719号公报
专利文献5日本特开平5-271066号公报
专利文献6日本特开2003-104911号公报
专利文献7日本特开平10-25255号公报
专利文献8 :W02005/018607号公报专利文献9 日本特开平8-301763号公报非专利文献非专利文献1 ^ 口〗Kfei K界面化学部会、第23回現代-口〗K ·界面化学基礎講座要旨「医薬品開発C ^ W 3界面活性剤Q重要性」

发明内容
发明所要解决的问题如上所述，将难溶性物质溶解于水中并不容易，但在能够提高以往无法溶解的难溶性物质的溶解性时，能够使用的物质的种类增多，利用范围变宽。本发明的课题在于，提供不使用大量的添加剂而提高在药品、动物用药品、准药品、化妆品、食品、农药等中使用的难溶性物质的溶解性的方法。用于解决问题的方法本发明人为了改善难溶性物质的溶解性，进行了各种添加剂的探索和难溶性物质的粒子的改性等研究，结果发现，通过在难溶性物质的粒子表面上包覆磷酸钙、碳酸钙等钙化合物的微粒，其溶解性得到改善，从而完成了本发明。作为改善难溶性物质的溶解性的机理，可以认为是，包覆的钙化合物微粒赋予难溶性物质润湿效果，从难溶性物质上剥离而分散时，以附着一部分难溶性物质的状态而剥离，由此，难溶性物质的分散性提高，从而其溶解性得到改善。以下，将在难溶性物质的粒子表面上包覆钙化合物的微粒后的物质称为水溶性改善物质。S卩，本发明涉及(1) 一种水溶性改善物质的制造方法，其特征在于，使用钙化合物微粒包覆难溶性物质的粒子表面；( 上述(1)所述的水溶性改善物质的制造方法，其特征在于，钙化合物为磷酸钙或碳酸钙；C3)上述( 所述的水溶性改善物质的制造方法，其特征在于，磷酸钙为羟基磷灰石或磷酸三钙；(4)上述(1) C3)中任一项所述的水溶性改善物质的制造方法，其特征在于，用钙化合物微粒包覆难溶性物质的粒子表面的至少5%以上。另外，本发明涉及(5)上述(1) (4)中任一项所述的水溶性改善物质的制造方法，其特征在于，通过施加机械能，使钙化合物微粒嵌入难溶性物质的粒子中来包覆难溶性物质的粒子表面；(6)上述( 所述的水溶性改善物质的制造方法，其特征在于，施加机械能的方法为利用机械融合的方法；(7)上述( 所述的水溶性改善物质的制造方法，其特征在于，施加机械能的方法为利用杂化的方法；(8)上述(1) (7)中任一项所述的水溶性改善物质的制造方法，其特征在于，钙化合物微粒的平均粒径为100 μ m以下；(9)上述(1) (8)中任一项所述的水溶性改善物质的制造方法，其特征在于，钙化合物微粒的比表面积为 20m2/g以上；(10)上述(1) (9)中任一项所述的水溶性改善物质的制造方法，其特征在于，钙化合物微粒是用分散剂包覆的微粒；(11)上述(10)所述的水溶性改善物质的制造方法，其特征在于，分散剂为选自柠檬酸、柠檬酸盐、焦磷酸、硫酸软骨素中的至少1种；(12) 上述(1) (11)中任一项所述的水溶性改善物质的制造方法，其特征在于，难溶性物质是作为药品、动物用药品、准药品、化妆品以及农药中任意一种的有效成分的物质或食品添加剂。
另外，本发明涉及(13) —种水溶性改善物质，其特征在于，通过上述⑴ (12) 中任一项所述的方法得到；(14) 一种药品、动物用药品、准药品、化妆品、农药或食品，其特征在于，配合有上述(1 所述的水溶性改善物质；(1 上述(14)所述的药品、动物用药品、准药品、化妆品、农药或食品，其特征在于，其为水性液体组合物。发明效果根据本发明，能够在不使用大量的添加剂的情况下，将在药品、动物用药品、准药品、化妆品、食品、农药等中使用的难溶性物质溶解至难溶性物质各自具有的固有溶解度以上。另外，本发明在生产率、成本方面具有优势，在操作者的安全性方面优良，工业利用价值
尚ο


图1是实施例1-1中的用羟基磷灰石100%包覆的阿司匹林的电子显微镜照片 (10000 倍)。图2是实施例1 -2中的用羟基磷灰石5 %包覆的阿司匹林的电子显微镜照片 (10000 倍)。图3是实施例1-3中的用磷酸三钙100%包覆的阿司匹林的电子显微镜照片 (10000 倍)。图4是实施例1-4中的用碳酸钙100%包覆的阿司匹林的电子显微镜照片(10000倍)。图5是比较例1-3中的阿司匹林的电子显微镜照片(3000倍)。图6是实施例2-2中的用羟基磷灰石80%包覆的苯扎贝特的电子显微镜照片 (1000 倍)。图7是实施例2-3中的用羟基磷灰石60%包覆的苯扎贝特的电子显微镜照片 (1500 倍)。图8是用羟基磷灰石30%包覆的苯扎贝特的电子显微镜照片(8000倍)。图9是实施例2-4中的用羟基磷灰石10%包覆的苯扎贝特的电子显微镜照片 (8000 倍)。图10是比较例2-3中的苯扎贝特的电子显微镜照片(500倍)。图11是实施例3-1中的用羟基磷灰石100%包覆的醋酸氯地孕酮的电子显微镜照片(10000 倍)。图12是实施例3-3中的用羟基磷灰石30%包覆的醋酸氯地孕酮的电子显微镜照片(30000 倍)。图13是比较例3-2中的醋酸氯地孕酮的电子显微镜照片O0000倍)。图14是实施例5-2中的用羟基磷灰石70%包覆的普罗布考的电子显微镜照片 (1000 倍)。图15是实施例5-3中的用羟基磷灰石50%包覆的普罗布考的电子显微镜照片 (1000 倍)。图16是比较例5-3中的普罗布考的电子显微镜照片(5000倍)。图17是实施例7-1中的用羟基磷灰石100%包覆的甲苯磺丁脲的电子显微镜照片(1000 倍)。图18是用磷酸三钙100%包覆的甲苯磺丁脲的电子显微镜照片(1000倍)。图19是用碳酸钙100%包覆的甲苯磺丁脲的电子显微镜照片(1000倍)。图20是比较例7-5中的甲苯磺丁脲的电子显微镜照片(500倍)。
具体实施例方式作为本发明的水溶性改善物质的制造方法，只要是使用钙化合物微粒包覆难溶性物质的粒子表面的方法，则没有特别限制，在本发明中，溶解不仅是指完全溶解于水的状态，还包括利用胶束等的可溶化状态等在水性溶剂中均勻地分散、肉眼可见透明的溶液的状态，是指通常用于各物质的溶解量的测定的试验方法中测定的状态。作为钙化合物，优选为并非在水中立刻溶解的难溶性的钙化合物，例如，可以例示磷酸钙、碳酸钙、硫酸钙、氢氧化钙等，其中，优选为磷酸钙以及碳酸钙。这些钙化合物可以单独使用1种，也可以混合使用2种以上。作为磷酸钙，可以例示ca/p比=0. 8 2. 0的磷酸钙，优选为ca/p比=1. 0 2.0的磷酸钙。具体而言，可以例示羟基磷灰石、磷酸三钙、磷酸四钙、磷酸八钙、磷酸氢钙、焦磷酸钙、偏磷酸钙，其中，优选为羟基磷灰石、磷酸三钙。磷酸钙可以是天然得到的磷酸钙、或者通过湿式法或干式法等已知的方法合成的磷酸钙中的任意一种。羟基磷灰石是作为骨骼的主要成分的磷酸钙的1种，其特征在于，通常由 caltl(po4)6(oh)2构成的化学计量组成表示，但在ca/p摩尔比没有达到1. 67的非化学计量的情况下，也显示出羟基磷灰石的性质，能够形成磷灰石结构。本发明中，可以使用化学计量组成以及非化学计量组成的羟基磷灰石中的任意一种，优选使用ca/p摩尔比1. 4 1. 8的羟基磷灰石。通常，羟基磷灰石的合成方法具有干式合成、湿式合成等各种合成方法，例如，在利用湿式合成的情况下，可以通过在水溶液中使钙盐与磷酸盐反应而得到。羟基磷灰石的 ca/p摩尔比的控制，可以通过原料的盐的调合比和合成条件的控制来进行。例如，在湿式合成法中，合成时用氨水等将水溶液调节成碱性时，ca/p摩尔比增高，将水溶液用稀酸调节成中性或弱酸性时，可以降低ca/p摩尔比。作为磷酸三钙，可以是α -Ca3(PO4)2, β -Ca3(PO4)2中的任意一种，α -Cei3(PO4)2是生物活性更大的材料，因此优选。作为磷酸三钙的制造法，通常，将钙源与磷酸源以3 2 的摩尔比进行混合，通过在1200°c以上加热，可以得到α型磷酸三钙，通过在1000°c以下进行加热，可以得到β型磷酸三钙。具体而言，作为磷酸三钙，例如可以使用在日本食品添加剂标准中记载的干燥后含有98. 0 103. 0%的磷酸三钙[Qi3(PO4)2]的物质，该日本食品添加剂标准中记载的磷酸三钙被用作速溶咖啡、乳粉制品、调味料、粉末制剂等的抗结剂或各种食品的钙源。碳酸钙可以是珊瑚等来自天然的物质，也可以是由氧化钙、氯化钙、过氧化钙、醋酸钙等得到的来自合成的物质。可以使用日本药典解说书中记载的沉淀碳酸钙、例如干燥后含有98. 5%以上的碳酸钙[caco3]的物质；日本食品添加剂标准中记载的碳酸钙、例如干燥后含有98. 0 102. 0%的碳酸钙[caco3]。这些碳酸钙被用于胃十二指肠溃疡或胃炎中的抗酸作用的改善、或被用作各种食品的钙强化剂等。
作为本发明中使用的钙化合物微粒的大小，优选比难溶性物质的粒径小，另外，粒径越小，比表面积变得越大，从而可以提高难溶性物质的包覆率，因此，越小越优选。具体而言，例如，优选平均粒径为100 μ m以下的粒子，更优选为50 μ m以下的粒子，进一步优选为 10 μ m以下的粒子，特别优选为1 μ m以下的粒子。粒径的下限没有特别限制，考虑到制造方面通常为约0.05 μ m。平均粒径是指通过激光衍射散射式粒度分布测定装置测定的值。另外，作为钙化合物微粒的比表面积，优选为20m2/g以上，更优选为30m2/g以上，其上限没有特别限制，例如为约200m2/g。需要说明的是，在用分散剂包覆钙化合物微粒的情况下，表示用分散剂包覆后的粒子的大小和比表面积。另外，钙化合物微粒的形状可以是球状、板状、 针状等任意的形状。另外，作为包覆钙化合物微粒的方法，在使用后述的通过施加机械能使钙化合物微粒嵌入难溶性粒子中的方法的情况下，钙化合物微粒由于物理冲击而破碎，因此，投入的钙化合物的大小可以与难溶性粒子相比更大，但如果考虑到用于破坏的冲击速度以及用于嵌入的冲击速度，则优选为与上述同样的平均粒径。另外，与作为芯的难溶性粒子的大小比较时，从能够更稳定地保持钙化合物微粒的嵌入状态出发，嵌入的钙化合物微粒的大小更优选为难溶性粒子的1/5以下，进一步优选为1/10以下。作为对钙化合物进行微粉碎的方法，没有特别限定于干式方法、湿式方法等，例如，可以使用通常的干式粉碎机或湿式粉碎机。例如，可以使用珠磨机、砂磨机、高速冲击磨、高压湿式微粒化装置等。具体而言，作为珠磨机、砂磨机，可以例示7 O 〃々7株式会社制^ - S >、浅田铁工株式会社制夕'^ > $ A、株式会社* > 7 A工 > 夕一 ，4
^制戴诺磨(夕··〃 7 — $ > )、三井矿山株式会社制二，一、 、株式会社井上制作所制砂磨机、二卜技研工业株式会社制的砂磨机，作为高速冲击磨，可以例示AHi工业株式会社制超高压均质器，作为高压湿式微粒化装置，可以例示吉田机械兴业株式会社制f 7 K廿一、株式会社^ ￥ 7 V >制微粒化装置、Microfluidics制微粒化装置。本发明中，钙化合物微粒用分散剂包覆，由于能够更有效地改善难溶性物质的溶解性，因此优选。分散剂的包覆可以通过在粉碎钙化合物时添加分散剂来进行。作为所述分散剂，例如，可以例示柠檬酸、柠檬酸盐、硫酸软骨素。作为使用分散剂的钙化合物微粒的包覆量，优选为5%以上，更优选为60%以上，进一步优选为90%以上，特别优选为100%。作为将这些钙化合物微粒包覆到难溶性物质上的方法，可以使用湿式造粒法、干式造粒法、喷雾造粒法、流动层造粒法、浸渍法、喷雾涂布法等以往公知的方法，优选为如下方法通过机械融合法或杂化法施加机械能，从而利用物理压缩、剪切力或冲击力使钙化合物微粒嵌入难溶性粒子中来进行包覆，具体而言，可以例示机械融合系统(* 〃力7 S々 口 >株式会社)、杂化系统(株式会社奈良机械制作所)、〉一々· 二 >《一￥ (株式会社德寿工作所)。需要说明的是，向难溶性粒子中的嵌入，不需要达到难溶性粒子的中心，只要钙微粒的一部分嵌入难溶性粒子中即可。另外，难溶性物质的包覆只要包覆一层即可，另外，如果仅略微包覆，虽然也具有改善溶解性的效果，但优选包覆粒子表面的至少5 %以上，更优选包覆60%以上，进一步优选包覆90%以上，特别优选包覆100%。需要说明的是，也可以包覆两层以上，但通过一层的包覆就能够得到充分的效果。作为本发明中使用的难溶性物质，只要是具有仅微溶于水的特性的物质，则没有特别限制，例如，水中的溶解度(25°C )为IOOOOppm以下的物质、5000ppm以下的物质、 3000ppm以下的物质、IOOOppm以下的物质。对于该难溶性物质而言，例如是作为药品、动物用药品、准药品、化妆品、农药的有效成分的物质或食品添加剂，通常不包括被称为树脂、橡胶的合成或天然的高分子物质。作为难溶性物质的大小，没有特别限制，优选平均粒径为 0. 5 2000 μ m,更优选为1 200 μ m,进一步优选为5 50 μ m。平均粒径是指通过激光衍射散射式粒度分布测定装置测定的值。作为本发明中使用的难溶性的药物，是日本药典中规定的“略溶” “难溶” “极难溶” “几乎不溶”药物，可以是内服用口服齐 、注射齐 、局部给药用剂等任意的剂型，例如， 可以例示抗肿瘤剂、抗生素、解热镇痛消炎剂、抗高血脂剂、抗菌剂、镇静催眠剂、镇定剂、 抗癫痫剂、抗抑郁剂、消化系统疾病治疗剂、过敏性疾病治疗剂、抗高血压剂、动脉硬化治疗剂、血液循环促进剂、糖尿病治疗剂、激素剂、脂溶性维生素剂、抗雄激素剂、强心药、抗心律失常药、利尿药、局部麻醉剂、驱虫药、抗心律失常药、抗凝剂、抗组胺剂、抗毒蕈碱剂、抗分枝杆菌剂、免疫抑制剂、抗甲状腺药、抗病毒剂、焦虑缓和性镇静药、收敛药、β -肾上腺素受体阻断药、心肌损伤作用剂、造影剂、皮质类固醇、止咳剂、诊断剂、诊断用显像剂、利尿剂、 多巴胺作用剂、止血药、脂质调节剂、肌肉松弛药、副交感神经作用药、甲状腺降钙素以及双磷酸盐、前列腺素、放射性医药、性激素、刺激剂、食欲抑制剂、交感神经作用药、甲状腺剂、 血管扩张剂、咕吨等。具体而言，例如，作为抗肿瘤剂，可以例示HER2抑制剂(W001/77107等中记载的
杂环化合物等)、美法仑、泰素、氮烯唑胺、盐酸多柔比星、盐酸博莱霉素、卡莫氟、甲氨蝶呤、 依诺他滨、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、米托蒽醌、美司钠、地美司钠、氨鲁米特、它莫西芬、丙烯醛、顺钼、卡钼、环磷酰胺、罗氮芥、卡莫司汀、环磷酰胺、白消安、对氨基水杨酸、巯嘌呤、喃氟啶、咪唑硫嘌呤、硫酸长春花碱、丝裂霉素C、环孢菌素、L-天冬酰胺酶、乌苯美司等。作为抗生素，可以例示阿米卡星、地贝卡星、庆大霉素、杆菌肽素、青霉素、先锋霉素、四环素、链霉素、制霉菌素、红霉素、硫酸新霉素、氯霉素、头孢美唑、托萘酯等。作为解热镇痛消炎剂，可以例示阿司匹林、阿司匹林铵、氨基比林、非那西汀、甲灭酸、氟灭酸、氟灭酸铵、托芬那酸、阿西美辛、吲哚美辛、阿氯芬酸、双氯芬酸、布洛芬、皮考布洛芬、羟基保泰松、保泰松、酮基保泰松、氯非宗、盐酸噻拉米特、酮洛芬、双氯芬酸钠、苏灵大、甲氧萘丙酸、芬布芬、氟比洛芬、非诺洛芬、丁苯羟酸、美吡哌唑、柠檬酸哌立索唑、格拉非宁、布可隆、喷他佐辛、甲嗪酸、丙替嗪酸、普拉洛芬、非诺洛芬钙、吡罗昔康、非普拉宗、 芬替酸、苄达酸、二甲基异丙基甘菊环、甘草酸、丁苯羟酸、水杨酸、对乙酰氨基酚、水杨酸甲酯、水杨酸二醇、布可隆、苄达明、噻拉米特、替诺立定、乙柳酰胺、替诺昔康、氯替诺昔康、环氯茚酸、甲氧萘丙酸、甘草甜素、甘草次酸、甘菊蓝、樟脑、百里酚、1-薄荷醇、双水杨酸酯、阿氯芬酸、双氯芬酸、舒洛芬、氯索洛芬、氯索洛芬、噻洛芬酸、奥沙普秦、联苯醋酸等。作为抗高血脂剂，可以例示克利贝特、安妥明、非诺贝特、苯扎贝特、消胆胺、大豆固醇、烟酸生育酚酯、烟酸环己醇酯、烟酸戊四醇酯、普罗布考、辛伐他汀、考来替兰、弹性蛋白酶等。作为抗菌剂，可以例示氧氟沙星、盐酸环丙沙星、甲苯磺酸托氟沙星、诺氟沙星、 盐酸洛美沙星、帕珠沙星、罗他霉素、头孢泊肟酯、罗红霉素、醋酸麦迪霉素、头孢曲嗪、交沙霉素丙酯、磷霉素或其盐等。
作为镇静催眠剂，可以例示巴比妥、异戊巴比妥、异戊巴比妥钠、苯巴比妥、苯巴比妥钠、司可巴比妥钠、戊巴比妥钙、环己烯巴比妥、三氯福司、溴异戊酰脲、苯乙呱啶酮、安眠酮、哌拉平、硝基安定、艾司唑仑、盐酸氟胺安定、氟硝西泮、艾司唑仑等。作为镇定剂，可以列举安定、氯羟去甲安定、恶唑安定等。作为抗癫痫剂，可以例示苯妥英、苯巴比妥、卡巴咪嗪、普里米酮、醋酰尿素苯、乙基醋酰尿素苯、乙苯妥英、苯琥胺、硝基安定、氯硝西泮等。作为抗抑郁剂，可以例示丙咪嗪、诺昔替林、苯乙胼等。作为消化系统疾病治疗剂，可以例示尿囊素铝、马来酸伊索拉定、甲氧氯普胺、甲腈咪胺、法莫替丁、奥美拉唑、兰索拉唑、恩前列素、吉法酯、替普瑞酮、舒必利、曲匹布通、奥昔卡因、硫糖铝等。作为过敏性疾病治疗剂，可以例示富马酸氯苯苄咯、盐酸赛庚啶、盐酸非索非那定、依巴斯汀、美喹他嗪、苯海拉明、甲地嗪、克立咪唑、甲氧非那明等。作为抗高血压剂，可以例示阿拉普利、盐酸尼卡地平、盐酸地拉普利、卡托普利、 西尼地平、非洛地平、盐酸巴尼地平、盐酸依福地平、苯磺酸氨氯地平、盐酸贝尼地平、尼索地平、盐酸马尼地平、尼群地平、尼伐地平、群多普利、缬沙坦、坎地沙坦酯、乌拉地尔、卡维地洛、盐酸哌唑嗪、盐酸布那唑嗪、甲磺酸多沙唑嗪、利血平、甲基多巴、醋酸胍那苄、脱甲氧利血平、麦普他美(乂夕乂)、麦普他美特(乂夕乂一卜)等。作为动脉硬化治疗剂，可以例示安妥明、氯苯氧基甲基丙酸丙酯、弹性蛋白酶、大豆固醇、烟酸环己醇酯等。作为血液循环促进剂，可以例示醋酸生育酚酯、烟酸苄酯、苄唑啉、戊脉安、咖啡因、环扁桃脂、乙酰胆碱、烟酸生育酚酯等。作为糖尿病治疗剂，可以例示甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、曲格列酮、依帕司他、丁双胍、二甲双胍等。作为激素剂，可以例示地塞米松、醋酸地塞米松、倍他米松、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、二丙酸氯地米松、氢化泼尼松、戊酸氢化泼尼松、醋酸氢化泼尼松、甲基氢化泼尼松、醋酸甲基氢化泼尼松、氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸丙酸氢化可的松、安西奈德、氟羟氢化泼尼松、曲安奈德、肤轻松、己烷雌酚、甲巯基咪唑、雌三醇、丙酸雌三醇、醋酸氯倍他松、丙酸氯倍他索、氟轻松醋酸酯、丙酸睾酮、庚酸睾酮、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、苯甲酸孕二醇、丙酸孕二醇、戊酸孕二醇、炔雌醇、炔雌醇甲醚、苯甲酸醋酸雌三醇、氟米龙、氟氢缩松、戊酸二氟可龙、哈西缩松、黄体酮、己酸羟黄体酮、孕二醇、醋酸甲羟孕酮、地美炔酮、炔诺酮、烯丙雌醇、己酸孕诺酮、奥生多龙等。作为抗雄激素剂，可以例示奥生多龙、烯丙雌醇、醋酸氯地孕酮、己酸孕诺酮、奥沙特隆醋酸酯、氟他胺、比卡鲁胺等。作为强心药，可以例示地高辛、二氧杂芑、泛癸利酮等。作为抗心律失常药，可以例示喷哚洛尔、纳多洛尔、波吲洛尔丙二酸、盐酸阿罗洛尔、阿替洛尔、利多卡因、盐酸普罗帕酮、盐酸胺碘酮、丙吡胺、盐酸卡替洛尔等。作为利尿药，可以例示泊利噻嗪、螺内酯、氯噻酮、氨苯蝶啶、二氢氯噻嗪、呋喃苯胺酸等。作为局部麻醉剂，可以例示盐酸辛可卡因、氨基苯甲酸乙酯、盐酸普鲁卡因、利多卡因、盐酸丁卡因、盐酸利多卡因、T卡因、苯佐卡因、苄醇、盐酸普莫卡因、盐酸夸他卡因、盐酸布他尼卡因(塩酸7··夕二力〃 >)、盐酸哌罗卡因、氯丁醇等。作为用于化妆品或准药品的物质，可以例示肉桂酸甲酯、肉桂酸乙酯、醋酸 dl-α-生育酚、α-生育酚(维生素Ε)、三氯二苯脲、丁香油酚、异丁香油酚、甲基苯基缩水甘油酸乙酯、乙酸香叶酯、胡椒醛、月桂酸己酯、紫罗酮、乙酸肉桂酯、油酸癸酯、乙酸萜品酯、三嗪、苯胺、二苯甲酮、三唑、肉桂酰胺、磺化苯并咪唑、胡萝卜素、吡罗克酮乙醇胺、米诺地尔、植物固醇、烟酸生育酚酯、炔雌醇、多孔菌留酮、蜕皮类固醇类、各种香料等。作为用于食品的物质，可以例示L-抗坏血酸硬脂酸酯、苯甲酸、紫罗酮、异丁香油酚、钙化醇(维生素D2)、丁香油酚、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸异丙酯、β-胡萝卜素、香茅醇甲酸酯、胆钙化醇(维生素、乙酸肉桂酯、醋酸乙氧苯酯、肉桂酸乙酯、二丁基羟基甲苯、己酸烯丙酯、没食子酸丙酯、甲基甲基酮、叶酸、四丁酸核糖黄素酯、卵磷脂、 dl-α-生育酚等。作为农药，是具有杀虫作用、杀菌作用、除草作用、植物的生长调节作用等的难溶性农药活性成分，例如，水中的溶解度(25°C )例如为IOOOppm以下的物质。具体而言，例如，作为难溶性杀虫物质，可以例示阿维菌素、氟丙菊酯、双甲脒、 印楝素、甲基吡啶磷、谷硫磷、三唑锡、醚菊酯、乙拌磷、甲基毒死蜱、杀虫磺、联苯菊酯、溴螨酯、稻虱净、稻虱净、虫螨腈、杀螨酯、定虫隆、四螨嗪、蝇毒磷、二嗪农、乙氰菊酯、氟氯氰菊酯、β-氟氯氰菊酯、氯氰菊酯、α-氯氰菊酯、θ -氯氰菊酯、溴氰菊酯、杀螨隆、三氯杀螨醇、除虫脲、丁硫克百威、硫丹、氰戊菊酯、乙螨唑、喹螨醚、杀螨锡、苯氧威、唑螨酯、氟虫腈、 吡虫隆、氟环脲、氟虫脲、氟虫双酰胺、倍硫磷、氯虫酰胼、六伏隆、噻螨酮、氟蚁腙、氰氟虫腙、虱螨脲、灭虫威、甲氧氯、密灭汀、敌草胺、五氯苯酚、哒螨灵、鱼藤酮、氟虫胺、虫酰胼、吡螨胺、丁基嘧啶磷、伏虫隆、杀虫畏、四氯杀螨砜、硫双威、丙硫克百威、四溴菊酯、唑虫酰胺、 杀虫隆、三甲威、呋线威、恶虫威等。作为难溶性杀菌物质，可以例示嘧菌酯、稻瘟灵、苯霜灵、苯菌灵、联苯三唑醇、糠菌唑、敌菌丹、克菌丹、环丙酰菌胺、多菌灵、灭螨猛、百菌清、乙菌利、嘧菌环胺、抑菌灵、双氯芬、哒菌清、氯硝胺、双氯氰菌胺、乙霉威、烯酰吗啉、烯唑醇、二噻农、噻酰菌胺、氟环唑、 恶唑酮菌、氯苯嘧啶醇、分菌氰唑、甲呋酰胺、拌种咯、三苯锡、氟啶胺、咯菌腈、唑啶草、氟喹唑、磺菌胺、氟酰胺，灭菌丹、六氯苯、己唑醇、亚胺唑、种菌唑、异菌脲、醚菌酯、代森锰锌、代森锰、嘧菌胺、担菌宁、叶菌唑、代森联、双(二甲基二硫代氨基甲酸)镍、氟苯嘧啶醇、喹啉铜、恶喹酸、戊菌隆、四氯苯酞、腐霉利、甲基代森锌、五氯硝基苯、硫、戊唑醇、叶枯酞、四氧硝基苯、噻氟菌胺、甲基硫菌灵、双硫胺甲酰、甲基立枯磷、对甲抑菌灵、三唑酮、三唑醇、咪唑嗪、嗪氨灵、灭菌唑、乙烯菌核利、代森锌、福美锌等。作为难溶性除草物质，可以例示草芬定、噻吩草胺、治草醚、甲磺草胺、吡草醚、 胺草酯、丙炔氟草胺、苯草醚、莠去津、茚草酮、苄嘧磺隆、吡草酮、溴丁酰草胺、杀草全、甲氧除草醚、氯溴隆、氯嘧磺隆、草枯醚、绿麦隆、二甲基敌草索、稗草胺、杀草隆、双苯胺灵、敌草腈、吡氟草胺、恶唑隆、四硝甲苯胺、敌草隆、胺苯磺隆、三嗪氟草胺、恶唑禾草灵、麦草氟甲酯、啶嘧磺隆、唑嘧磺草胺、氟噻甲草酯、氟胺草唑、氟胺草唑、呋草酮、恶嗪草酮、异丙隆、异恶草胺、异恶草醚、乳氟禾草灵、环草定、利谷隆、苯噻草胺、噻唑隆、吡喃隆、萘丙胺、草不隆、达草灭、黄草消、恶草灵、乙氧氟草醚、甜菜宁、氨氟乐灵、扑草净、扑灭津、戊炔草胺、苄草唑、吡嘧磺隆、稗草畏、二氯喹啉酸、喹禾灵、玉嘧磺隆、环草隆、西玛津、特丁津、去草净、 噻草啶、肟草酮、以及草达津等。作为难溶性植物生长调节物质，可以例示6-苄基氨基嘌呤、环丙酰胺酸、氟节胺、氯吡脲、抗倒胺、2-(1-萘基)乙酰胺、多效唑、N-苯基邻甲酰胺苯甲酸、噻苯隆、烯效唑寸。通过本发明的制造方法得到的水溶性改善物质，可以在药品、动物用药品、准药品、化妆品、农药、食品等中配合使用。药品、动物用药品、准药品、化妆品、农药、食品的形式没有特别的限制，可以是片剂状、颗粒状、粉末状等固体组合物，也可以是包含水的水性液体组合物。通过本发明带来的溶解性的改善，能够充分地得到原本由于难溶性而导致无法充分地发挥的物质的效果。实施例1.[包覆剂的制备]A.[羟基磷灰石的制备]在搅拌下的氢氧化钙混悬液中滴加30重量％浓度的磷酸水溶液，直至Ca/P比达到1.67。将这样生成的凝胶状物质在室温下放置1天进行熟化。然后，将该凝胶状物质用玻璃过滤器进行过滤，将残留的物质进一步在100°C的空气中干燥，用混合机进行粉碎，得到羟基磷灰石。B.[利用干式法的羟基磷灰石微粒的制备]将上述[羟基磷灰石的制备]中得到的羟基磷灰石(以下，简称为“羟基磷灰石”) 用气流粉碎机(Co-Jet v^rA α-mkll株式会社七^ ) >企业制)进行微粉碎，得到利用干式法的羟基磷灰石微粒。C.[利用湿式法的微粒的制备]将羟基磷灰石、磷酸三钙、以及碳酸钙以形成20%的混悬液的方式在水中进行混悬。将其在戴诺磨(ECM-PILOT Willy A. Baechofen AG Machinenfabrik Basel 公司制) 中使用0. 3mm的氧化锆珠进行粉碎。每30分钟测定粒度分布，在粒径几乎未见变化的时间点结束粉碎，由此，得到通过湿式法制造的(1)羟基磷灰石微粒、(2)磷酸三钙微粒以及(3) 碳酸钙微粒。需要说明的是，作为磷酸三钙，使用食品添加剂(和光纯药工业株式会社)，作为碳酸钙，使用特级试剂(和光纯药工业株式会社)(以下相同)。D.[用分散剂(柠檬酸钠)包覆表面的微粒的制备]将羟基磷灰石、磷酸三钙以及碳酸钙以分别形成20%的混悬液的方式添加到 200mM的柠檬酸钠溶液中。将其在戴诺磨中使用0.3mm的氧化锆珠进行粉碎。每30分钟测定粒度分布，在粒径几乎未见变化的时间点结束粉碎。除去溶液中的柠檬酸钠等并进行干燥，得到用分散剂(柠檬酸钠)包覆表面的(1)羟基磷灰石微粒、( 磷酸三钙微粒以及 (3)碳酸钙微粒。E.[用分散剂(柠檬酸钠)包覆表面的羟基磷灰石中等程度粉碎微粒的制备]将羟基磷灰石以形成20%的混悬液的方式添加到200mM的柠檬酸钠溶液中。将其在戴诺磨中使用1. Omm的氧化锆珠进行粉碎30分钟。除去溶液中的柠檬酸钠等并进行干燥，得到用分散剂(柠檬酸钠)包覆表面的粉碎成中等程度的羟基磷灰石中等程度粉碎微粒。
F.[用分散剂(柠檬酸钠)包覆表面的羟基磷灰石粒子的制备]将羟基磷灰石以形成20%的混悬液的方式添加到200mM的柠檬酸钠溶液中，平稳地进行搅拌60分钟。除去溶液中的柠檬酸钠等并进行干燥，得到用分散剂(柠檬酸钠)包覆表面的羟基磷灰石粒子。G.[用分散剂(焦磷酸)包覆表面的羟基磷灰石微粒的制备]将羟基磷灰石以形成20 %的混悬液的方式添加到200mM的柠檬酸钠溶液中。将其在戴诺磨中使用0. 3mm的氧化锆珠进行粉碎60分钟。除去溶液中的焦磷酸等并进行干燥， 得到用分散剂(焦磷酸)包覆表面的羟基磷灰石微粒。2.[包覆剂的粒径测定]使用激光衍射散射式粒度分布测定装置(株式会社堀场制作所制)，测定上述制备方法中得到的各种包覆用粒子的粒径。将其结果示于表1。表1.包覆剂的粒径
权利要求
1.一种水溶性改善物质的制造方法，其特征在于，使用钙化合物微粒包覆难溶性物质的粒子表面。
2.如权利要求1所述的水溶性改善物质的制造方法，其特征在于，钙化合物为磷酸钙或碳酸钙。
3.如权利要求2所述的水溶性改善物质的制造方法，其特征在于，磷酸钙为羟基磷灰石或磷酸三钙。
4.如权利要求1 3中任一项所述的水溶性改善物质的制造方法，其特征在于，用钙化合物微粒包覆难溶性物质的粒子表面的至少5%以上。
5.如权利要求1 4中任一项所述的水溶性改善物质的制造方法，其特征在于，通过施加机械能，使钙化合物微粒嵌入难溶性物质的粒子中来包覆难溶性物质的粒子表面。
6.如权利要求5所述的水溶性改善物质的制造方法，其特征在于，施加机械能的方法为利用机械融合的方法。
7.如权利要求5所述的水溶性改善物质的制造方法，其特征在于，施加机械能的方法为利用杂化的方法。
8.如权利要求1 7中任一项所述的水溶性改善物质的制造方法，其特征在于，钙化合物微粒的平均粒径为100 μ m以下。
9.如权利要求1 8中任一项所述的水溶性改善物质的制造方法，其特征在于，钙化合物微粒的比表面积为20m2/g以上。
10.如权利要求1 9中任一项所述的水溶性改善物质的制造方法，其特征在于，钙化合物微粒是用分散剂包覆的微粒。
11.如权利要求10所述的水溶性改善物质的制造方法，其特征在于，分散剂为选自柠檬酸、柠檬酸盐、焦磷酸、硫酸软骨素中的至少1种。
12.如权利要求1 11中任一项所述的水溶性改善物质的制造方法，其特征在于，难溶性物质是作为药品、动物用药品、准药品、化妆品以及农药中任意一种的有效成分的物质或食品添加剂。
13.—种水溶性改善物质，其特征在于，通过权利要求1 12中任一项所述的方法得到。
14.一种药品、动物用药品、准药品、化妆品、农药或食品，其特征在于，配合有权利要求 13所述的水溶性改善物质。
15.如权利要求14所述的药品、动物用药品、准药品、化妆品、农药或食品，其特征在于，其为水性液体组合物。
全文摘要
本发明提供在不使用大量的添加剂的情况下提高在药品、动物用药品、准药品、化妆品、食品、农药等中使用的难溶性物质的溶解性的方法。一种水溶性改善方法，使用磷酸钙、碳酸钙等钙化合物微粒包覆在药品、动物用药品、准药品、化妆品、食品、农药等中使用的难溶性物质的粒子表面。
文档编号A23L1/025GK102573912SQ20108004333
公开日2012年7月11日 申请日期2010年9月10日 优先权日2009年9月30日
发明者佐久间周治, 宫坂亮介, 菊川馨一朗 申请人:三仪股份有限公司