自身抗体导致免疫功能低下，继发严重感染 | NEJM

2024年3月21日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表美国国立过敏和传染病研究所（NIAID）Steven Holland博士领导的研究论文，其揭示胸腺瘤患者体内存在的针对细胞因子IL-23的自身抗体与分枝杆菌、细菌和真菌机会性感染密切相关。

同期配发的"研究背后的科学（Science behind the Study）"文章指出，本研究"为抗IL-23自身抗体导致成人免疫缺陷提供了支持"。此外，该研究成果还有望为病因不明的罕见严重感染患者设计新的检测和治疗方法，Holland博士等已利用抗B细胞疗法利妥昔单抗成功治疗了一名患者。

该项研究对风湿科、皮肤科以及消化科医生也有借鉴意义，因为IL-12、IL-17A和IL-23恰好也是治疗类风湿性关节炎、银屑病和炎性肠病等自身免疫性炎症常用药物的靶点。例如，乌司奴单抗可阻断IL-12和IL-23；古塞奇尤单抗和利生奇珠单抗可选择性阻断IL-23；IL-17A是司库奇尤单抗和依奇珠单抗的靶点。所有这些药物都有增加感染风险的警告，表明各种白细胞介素在抵御病原体入侵方面具有重要作用。此外，该项研究结果“可能有助于解释IL-23和IL-17阻断剂在溃疡性结肠炎中的不同作用”——这是指研究显示乌司奴单抗有效，而司库奇尤单抗无效。

《NEJM医学前沿》在此简介该项研究并发布该篇“研究背后的科学“述评的中文翻译。

   

十多年前，Holland等人在一名患有持续性唐菖蒲伯克霍尔德氏菌(Burkholderia gladioli)感染的柬埔寨妇女体内发现了抗IL-12抗体。进一步研究显示，她体内还存在抗IL-23自身抗体。这些发现促使Holland及其同事研究IL-23自身免疫的广泛性。IL-12和IL-23可同时成为靶标本身并不令人吃惊，因为这两种细胞因子共享一个称为p40的蛋白质序列，而且在部分胸腺瘤患者体内发现了针对这两种细胞因子的自身抗体。

在发现这名柬埔寨妇女的情况后，Holland及其同事首先检查了30名已知携带IL-12自身抗体并有严重机会性感染病史的胸腺瘤患者。结果发现，这组患者中有一半人体内有IL-23中和抗体，而且这种中和抗体的效力与感染严重程度相关，而抗IL-12的中和活性与感染无关。

研究人员随后在另一组91名胸腺瘤患者身上进行验证。结果显示，74人没有抗IL-23抗体，只有10人出现了侵袭性感染；在另外17名有抗IL-23自身抗体的患者中，10人发生了侵袭性感染。此外，4名缺乏IL-23中和抗体但具有针对IL-23下游免疫成分（如IL-17A）自身抗体的患者也发生了严重感染。

随后，Holland研究小组收集了第三批128名严重感染且自身抗体状态不明的患者。在这组患者中，大量患者的抗IL-23抗体呈阳性。这组患者中还有2个人的抗IL-12自身抗体呈阴性，但抗IL-23抗体呈阳性，这两个人都有颅内感染（其中一人感染了斑替支孢瓶霉，另一人感染了副结核分枝杆菌）。

Holland团队还重新研究了最初那位柬埔寨患者。他们用抗B细胞疗法利妥昔单抗治疗了这名妇女。第一个疗程后，患者的病情得到缓解，但停药后，唐菖蒲伯克霍尔德氏菌感染复发，抗IL-23滴度也再次升高。在撰写本报告时，患者正在接受6个月一次的利妥昔单抗治疗，由于B细胞仍在消耗，抗IL-23中和活性仍然很低，感染没有复发。

这项研究的新颖之处在于，研究者发现IL-23活性是导致免疫缺陷的主要原因。

                                      

抗白细胞介素-23自身抗体与严重感染

Anti–Interleukin-23 Autoantibodies and Severe Infections

Netea MG, van de Veerdonk FL

N Engl J Med 2024;390:1143-6

了解免疫功能缺陷导致患者易发生严重感染的机制，是优化治疗并改善预后的关键步骤。在本期杂志中，Cheng等人的报告指出，胸腺瘤患者体内存在针对细胞因子白细胞介素-23（IL-23）的自身抗体，这与分枝杆菌、细菌和真菌的机会性感染密切相关。

细胞因子

细胞因子是由多种细胞合成和分泌的小分子蛋白，介导细胞间的信号交流。免疫细胞释放的细胞因子在宿主病原体防御、癌症免疫监测和组织修复等过程中调节免疫反应。细胞因子的主要功能性类别包括：促炎细胞因子（刺激炎症和抗菌活性）；趋化因子（招募免疫细胞到感染部位）；抗炎细胞因子（确保危险消除后恢复平衡）；干扰素（抗病毒）；以及集落刺激因子（刺激造血）。IL-12和IL-23是由髓系细胞产生的两种重要细胞因子，它们能刺激T辅助淋巴细胞活化，后者进而释放免疫激活细胞因子，如干扰素-γ 、IL-17和IL-22（图1）。

图1. IL-12和IL-23以及抗IL-23自身抗体的影响

IL-12和IL-23主要由髓系细胞在模式识别受体识别病原相关分子模式（PAMPs）时产生（图A）。释放后，它们会刺激T细胞和其他先天性淋巴细胞群，如自然杀伤细胞和粘膜相关恒定T细胞，然后产生免疫激活细胞因子，如干扰素-γ 以及IL-17和IL-22（图 B）。抗IL-12和IL-23自身抗体此前已有人报道；与健康人或自身免疫性多内分泌腺病综合征1型等相比，这两种自身抗体在胸腺瘤患者中更为常见；但只有抗IL-23自身抗体似乎与机会性感染相关，而抗IL-12抗体仅导致部分免疫缺陷相关（图C）。抗IL-23抗体可阻断IL-23受体下游的细胞内信号传导，如由信号转导因子和转录激活因子3和4（STAT3和STAT4）介导的信号传导，并阻断粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、IL-17和IL-22以及干扰素-γ的产生（图 D）。IFN表示干扰素，IL表示白细胞介素，Th1表示1型辅助性T细胞，Th17表示17型辅助性T细胞。

自身抗体

自身抗体是由B细胞和浆细胞产生针对人体自身细胞、组织和蛋白质的抗体。它们在自身免疫性疾病中扮演着核心角色。然而，自身抗体的存在与免疫病理特征之间的关系并不完全明确，尤其是自身抗原是一种存在于多种不同类型细胞中的分子时。有时，自身抗体的存在可能预示着潜在的病理生理病变，例如在重症肌无力患者中，靶向乙酰胆碱受体的自身抗体。虽然自身抗体可用于诊断、分类和评估疾病的活动性，但理解自身抗体与疾病表现之间的联系却颇具挑战。自身抗体可能在患者出现明显临床症状前数年就已开始产生，有时健康人也会出现自身抗体。

抗细胞因子自身抗体与感染

抗细胞因子自身抗体有多种作用。早在几十年前人们已经发现了抗干扰素-γ自身抗体的中和作用与感染之间的因果关系，当时的患者感染了细胞内病原体如椰毒伯克霍尔德菌、龟分枝杆菌和结核分枝杆菌等。人们在重症2019冠状病毒病患者中发现了I型干扰素的自身抗体，而针对IL-17和IL-22的自身抗体则在慢性皮肤黏膜念珠菌病伴自身免疫多内分泌综合征1型中被发现。隐球菌和诺卡菌感染主要与抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子自身抗体有关，而抗IL-6的抗体则可导致严重的金黄色葡萄球菌感染。这些研究结果支持中和性抗细胞因子自身抗体在免疫缺陷中的作用。

胸腺瘤

胸腺瘤是一种源自胸腺上皮细胞的肿瘤。通常在40~50岁间确诊，但任何年龄均可发病。大约三分之一的胸腺瘤患者没有症状，三分之一的患者有局部症状，三分之一的患者在确诊时罹患自身免疫性疾病。在免疫失调的情况下，一种非常罕见的免疫缺陷（Good’s syndrome）与胸腺瘤相关。

与胸腺瘤相关的感染

胸腺瘤的特点是免疫失调，表现为自身免疫和对感染的易感性增加。大多数胸腺瘤患者都有感染并发症。其中最常见的是由荚膜细菌（肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、假单胞菌和克雷伯杆菌等）引起的感染（特别是反复发作的窦肺感染和菌血症）。约半数患者患有慢性腹泻，这部分患者可能感染了沙门氏菌或空肠弯曲菌。此外，胸腺瘤患者也容易发生分枝杆菌、细菌和真菌等机会性感染。

胸腺瘤引起的免疫缺陷

胸腺瘤患者常合并B细胞和T细胞缺陷。他们的CD4+淋巴细胞减少，对有丝分裂原的增殖反应减弱，同时幼稚细胞和效应CD8+细胞数量增加。研究表明，部分胸腺瘤患者体内存在抗IL-12自身抗体，但这些抗体与机会性感染的关系尚不明确。IL-12与IL-23共享一个亚基（p40），胸腺瘤患者体内出现了可同时与IL-12和IL-23结合的抗体。

抗IL-23自身抗体的影响

Cheng等人的研究发现，抗IL-23自身抗体而非抗IL-12自身抗体与胸腺瘤患者的机会性感染有关。胸腺瘤患者体内的抗IL-23自身抗体会中和IL-23的生物活性，从而抑制黏膜相关恒定T细胞产生干扰素-γ。这种抑制作用的强弱与机会性感染的严重程度密切相关：完全阻断干扰素-γ反应的患者持续出现播散性感染，干扰素-γ 反应部分缺陷的患者主要表现为局部感染，而干扰素-γ反应正常的患者几乎没有机会性感染。在一小部分没有胸腺瘤但有机会性感染的患者中，也存在抗IL-23抗体。

未来方向

Cheng等人的研究为抗IL-23自身抗体导致成人免疫功能低下提供了支持，但问题依然存在。未来的研究方向包括评估抗IL-23自身抗体对其他淋巴细胞群功能的调节能力，如自然杀伤细胞和先天性淋巴细胞。通常情况下，这两类细胞都会受到IL-23的刺激。在临床层面上，该研究成果有望为病因不明的罕见严重感染患者设计出基于抗IL-23自身抗体的新诊断检测和治疗方法。作者已利用抗B细胞疗法利妥昔单抗成功地治疗了一名患者，但对这一新疗法仍需要进一步研究。