根除肿瘤干细胞治疗癌症患者的策略

近年来，当涉及肿瘤治疗时，肿瘤干细胞（Cancer stem-like cells,CSCs）成为了焦点。这些细胞是肿瘤细胞群中拥有增殖、自我更新和分化能力的一部分。它们的存在被认为是促进肿瘤进展和转移的关键因素。CSCs不仅成为治疗上的挑战，更被认为是耐药性的罪魁祸首。研究指出，特定的生物标志物、异常激活的信号通路、免疫抑制性肿瘤微环境（tumor microenvironment,TME）以及免疫逃避，都在塑造和维持CSCs的多向分化特性中发挥关键作用。因此，靶向CSCs生物标志物、干性相关通路、TME和免疫逃避，以及促进CSCs分化的措施，将有望根除肿瘤干细胞，从而改善癌症治疗。2023年10月18日，南方医科大学符立梧教授团队在Molecular Cancer发表题为The strategies to cure cancer patients by eradicating cancer stem-like cells的文章。本文对这些靶向药物及其在临床试验中的现状进行综述，旨在探索并实施能够根除肿瘤干细胞的策略，提升癌症治疗效果，并克服CSCs介导的治疗抵抗所带来的挑战。

 1.CSCs生物标志物

不同的生物标志物已被用于识别CSCs，其中癌症类型特异性生物标志物被广泛使用，如图1所示。这揭示了CSCs的常见生物标志物包括CD44、CD133、醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase，ALDH)和上皮细胞粘附分子(epithelial cell adhesion molecule，EpCAM) 。选择性靶向CSCs是抑制肿瘤进展和降低肿瘤复发风险的有效策略。临床试验表明，抑制CSCs生物标志物的表达可降低CSCs的干性(表1)。

图1：CSCs在不同类型癌症中的特异性生物标志物

2.干细胞相关通路 

在CSCs诱导的肿瘤起始过程中发现了控制CSCs自我更新和分化的信号通路，包括Wnt/ β-catenin、Notch、Hedgehog (Hh)和Hippo信号通路。此外，这些自我更新相关通路与其他致癌信号通路相互作用，包括核因子-κB (nuclear factor-κB，NF-κB)、转录信号换能器和激活因子3 (activator of transcription 3，STAT3)、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B, PI3K/Akt)信号通路，抑制细胞凋亡，促进细胞增殖 (图2)。一方面，调节CSCs维持和存活的发育信号通路是根除CSCs的潜在靶点；另一方面，干扰通路之间的相互作用可能有助于根除CSCs(表1，图3)。

图2:异常激活通路在CSCs中的作用

图3:CSCs异常通路和潜在靶点示意图

 3.TME

TME在维持CSCs特性和创造炎症和免疫抑制生态位方面起着至关重要的作用。TME诱导的慢性炎症和免疫抑制生态位与肿瘤高发病率密切相关。长期且未解决的炎症反应导致各种基质细胞的异常激活和积累，从而破坏基质细胞维持体内平衡的正常功能，促进上皮-间充质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition，EMT）的激活和致瘤环境的形成。此外，CSCs和基质细胞分泌的外泌体有助于耐药和肿瘤免疫抑制环境的形成，从而促进CSCs的干性。正常运作的宿主免疫系统对于防止炎症引起的TME稳态失调至关重要。然而，基质细胞的募集和激活可以抑制宿主免疫系统。在此基础上，各种针对EMT的策略被用于消除CSCs(表1，图4)。

图4：TME诱导的维持CSCs性质的免疫抑制环境

4.CSCs与免疫逃避 

肿瘤免疫监测是由肿瘤免疫原性和免疫逃避、免疫细胞浸润和T细胞检查点协调进行的。TME中的基质细胞和募集的免疫细胞共同形成了一个免疫抑制生态位，促进了CSCs的维持和增殖。此外，细胞抗原加工和递呈机制失调，以及免疫检查点分子表达上调，使CSCs逃避免疫监视(图5)。

图5：树突状细胞（dendritic cell，DC）和T细胞

介导的肿瘤免疫和免疫治疗

5.制剂诱导的CSCs分化

CSCs诱导的低分化癌症更加恶性，因此分化治疗是一种通过诱导高度恶性的未分化癌细胞转化为良性分化细胞来抑制肿瘤发生的策略。一些药物，包括维甲酸(RA)， 环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP），丁酸钠和细胞因子，已被证明可以诱导特定类型癌症的细胞分化。全反式维甲酸（all-trans RA，ATRA）在急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）和急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)患者中诱导终末分化并表现出显著的抗癌作用。正在进行的研究正在探索ATRA及其衍生物在非AML/APL分化治疗中的潜。抑制突变型异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase，IDH) 1和IDH2的新分化诱导药物在临床上显示出分化潜力，已被批准用于AML治疗。IDH1和IDH2的突变使其在分化调节中具有功能活性，特别是通过增加组蛋白和DNA甲基化。此外，表观遗传调控抑制剂如DNA甲基转移酶（DNA Methyltransferases，DNMTi）和组蛋白去乙酰酶抑制剂（DNA Methyltransferases，HDACi），促进主要组织相容性复合体Ⅰ（Major Histocompatibility Complex class I，MHC-I）表达，也被证明参与细胞分化。IDH1/2突变已在实体瘤中被观察到，临床试验正在评估IDH1/2抑制剂在实体瘤中诱导CSCs分化的有效性。分化治疗的持续研究有望扩大其在各种癌症类型中的应用(表1)。IDH1疫苗或IDH1靶向药物包括ivosidenib和olutasidenib在减轻肿瘤负担和提高无进展生存时间（Progression-free-survival，PFS）方面对癌症患者有临床益处。

6.其他靶向CSCs策略

新药物的开发仍然是重中之重，但随着药物研究的财政负担，药物再利用是更新化疗库的一种创新方式。二甲双胍是治疗2型糖尿病的首选药物，因为其降糖效果强，安全性好，成本相对较低。然而，二甲双胍被重新用作抗癌剂。一项临床试验表明，二甲双胍通过抑制CD133显示出抗癌功效。此外，一项II期临床试验显示，二甲双胍治疗导致CSCs群体的显著减少和化疗耐药癌相关间充质干细胞(carcinoma-associated mesenchymal stem cells，CAMSCs) DNA甲基化的改变，从而消除了CAMSCs驱动的化疗耐药性的增加。

尽管关于CSCs的起源和特异性仍存在争议，但人们普遍认为这些细胞具有自我更新、增殖、分化和治疗抗性等干细胞特性。因此，针对CSCs使用不同的治疗药物在未来的抗肿瘤治疗中具有很大的前景。目前，大多数癌症治疗方法只是控制CSCs的生长和增殖，而不是完全根除肿瘤。在此背景下，研究人员正在探索异常信号通路的调节、CSCs特异性蛋白的抑制和免疫环境的调节，以获得癌症治疗策略的新见解。

     然而，一些挑战仍然是一个重大障碍，因为特异性靶向CSCs同时最小化对正常细胞的损伤是至关重要的。基于干细胞的可塑性和异质性，精准肿瘤学将是未来肿瘤治疗的发展趋势。为每位患者选择正确的药物组合，并在疾病的正确阶段使用它们，需要对CSCs的生物标志物、干细胞相关途径、TME和免疫机制有全面的了解。

此外，正在努力减轻与治疗相关的不良反应，并探索提供治疗药物和维持有效药物浓度的创新方法。这些领域的持续研究和发展有可能通过特异性靶向CSCs，克服治疗耐药性，实现更全面和持久的治疗结果，从而彻底改变癌症治疗。

表1：不同根除CSCs策略的临床试验

作者：潘腾

审核：曹静、汪治宇