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摘要 目的：比较瑞舒伐他汀与阿托伐他汀治疗成人冠心病的长期疗效和安全性。 设计：随机、开放标签、多中心试验。 设置：韩国12家医院，2016年9月至2019年11月。 参与者：4400名患有冠状动脉疾病的成人（年龄≥19岁）。 治疗措施：使用2×2析因随机化将受试者分配接受瑞舒伐他汀（n=2204）或阿托伐他汀（n=2196）。 主要观察指标：主要结局是全因死亡、心肌梗死、卒中或任何冠状动脉血运重建的3年复合终点。次要结局为安全性终点：新发糖尿病；因心力衰竭住院；深静脉血栓形成或肺血栓栓塞；外周动脉疾病的血管内血运重建；主动脉介入或手术；终末期肾病；因不耐受而停用研究药物；白内障手术；以及实验室检测异常的复合终点。 结果：4400名参与者中有4341名（98.7%）完成了试验。3年时，瑞舒伐他汀组和阿托伐他汀组的研究药物平均日剂量分别为17.1mg（标准差（SD）5.2mg）和36.0（12.8mg（P<0.001）。瑞舒伐他汀组189例（8.7%）受试者和阿托伐他汀组178例（8.2%）受试者发生主要结局（风险比1.06，95%置信区间0.86-1.30；P=0.58）。治疗期间，瑞舒伐他汀组的平均低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平为1.8mmol/L（SD 0.5mmol/L），阿托伐他汀组为1.9（0.5）mmol/L（P<0.001）。瑞舒伐他汀组新发糖尿病的发生率更高，需要开始抗糖尿病治疗（7.2% vs 5.3%；风险比1.39，95%置信区间1.03-1.87；P=0.03）和白内障手术（2.5% vs 1.5%；1.66，1.07 - 2.58；P=0.02）。两组之间的其他安全性终点无差异。 结论：在患有冠状动脉疾病的成人中，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀在3年时对全因死亡、心肌梗死、卒中或任何冠状动脉血运重建的复合结局显示出相当的疗效。与阿托伐他汀相比，瑞舒伐他汀与低LDL胆固醇水平相关，但需要抗糖尿病药物和白内障手术的新发糖尿病风险较高。 试验注册：ClinicalTrials.gov NCT02579499。 关于这个话题我们已经知道了什么？ 他汀类药物降低低密度脂蛋白（LDL）胆固醇的能力不同。两种强效他汀类药物（瑞舒伐他汀和阿托伐他汀）在冠心病患者中的长期疗效和安全性比较尚不清楚。 这项研究增加了什么？ 在冠状动脉疾病患者中，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀在三年内全因死亡、心肌梗死、卒中或任何冠状动脉血运重建的复合终点方面显示出相当的疗效。瑞舒伐他汀在降低LDL胆固醇水平方面具有更大的疗效，但与阿托伐他汀相比，瑞舒伐他汀导致需要降糖药和白内障手术的新发糖尿病的风险更高。 前言 建议在冠状动脉疾病患者中强化降低低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平，这些患者被视为未来动脉粥样硬化性心血管事件的高风险或极高风险。在各种可用的降脂药物中，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂（他汀类药物）是治疗的基石，高强度他汀类药物通常是冠心病患者LDL胆固醇降低治疗的选择。医生不仅决定他汀类药物的强度（高、中、低），还决定他汀类药物的类型;然而，尽管先前的研究已经根据不同强度的他汀类药物对冠心病患者血脂异常的治疗效果进行了评估，但临床试验还没有充分评估不同类型他汀类药物的效果。此外，很少有随机临床试验直接比较了两种最有效的他汀类药物-瑞舒伐他汀和阿托伐他汀-在冠心病患者中的长期临床结局。 除了他汀类药物在降低LDL胆固醇水平和未来不良心血管事件风险方面的功效外，安全性问题，包括他汀类药物相关的不良反应和不耐受，在真实的世界实践中也应予以考虑。他汀类药物相关的肌肉症状和其他与他汀类药物相关的对葡萄糖稳态或肝或肾功能的不良反应在高效力他汀类药物中比低效力他汀类药物更常见他汀类药物。然而，尽管已经报道了各种他汀类药物相关的不良反应，但尚不清楚这些不良反应是由于药物本身还是药物类效应。因此，我们进行了LODESTAR（冠心病患者中低密度脂蛋白胆固醇靶向他汀类药物治疗与基于强度的他汀类药物治疗）试验，一项多中心，冠心病患者血脂异常管理的随机试验LODESTAR试验的次要分析重点关注瑞舒伐他汀与阿托伐他汀治疗冠心病患者3年的疗效和安全性。 方法 研究设计和人群 LODESTAR试验在韩国的12个中心进行，是一项研究者发起的前瞻性、多中心、随机、开放标签试验，采用2×2因子随机化。该试验评价了他汀类药物强度策略和他汀类药物类型用于治疗成人（年龄≥19岁）冠状动脉疾病患者的血脂异常。LODESTAR试验的研究设计、方案和基本原理在其他地方进行了详细描述。临床诊断为冠状动脉疾病的成人，包括稳定型缺血性心脏病和急性冠状动脉综合征（不稳定型心绞痛和急性心肌梗死），需要他汀类药物治疗以降低其LDL胆固醇水平，有资格参加试验。补充表S1显示了入选和排除标准。所有受试者在参加试验前提供了书面知情同意书。在心血管研究中心（韩国首尔）进行研究协调、数据管理和研究中心管理。指定监查试验的人员每年两次审查数据的准确性和完整性，并确保遵守方案。一个由独立医生组成的数据和安全监测委员会负责监督这项研究的安全性。这些医生以顾问身份检查参与者的安全性，评估研究进展并审查研究过程。
图1：研究流程图。本研究为前瞻性、开放式、多中心的临床试验，共纳入了韩国12个中心4400名冠心病患者。 根据他汀强度（强化他汀方案和高强度他汀方案）和他汀类型（瑞舒伐他汀和阿托伐他汀）进行随机分组，符合条件的受试者进行随机化。最终2204人进入瑞舒伐他汀组，1935人接受了治疗，49人未完成他汀治疗（40人出现不良反应，9人依从性差），220人未接受瑞舒伐他汀治疗（21人出现不良反应，18人不接受该药物，5人医生建议退出，170人未按照计划完成，6人为其他原因），排除86人，分别为57名死亡患者，16名退出试验，13名失访；2196人进入阿托伐他汀组，1898人接受了治疗，46人未完成他汀治疗（37人出现不良反应，9人依从性差）,252人未接受瑞舒伐他汀治疗（30人出现不良反应，16人不接受该药物，11人医生建议退出，187人未按照计划完成，8人为其他原因），排除77人，分别为51名死亡患者，14名退出试验，12名失访。最后瑞舒伐他汀组和阿托伐他汀组分别有2204名和2196名患者进入分析阶段。 随机化 使用2×2析因随机化将受试者分配至治疗组。影响因素包括他汀类药物强度策略与高强度策略以及他汀类药物类型（瑞舒伐他汀与阿托伐他汀）。合格受试者使用交互式网络应答排列区组随机化程序进行随机化（4或6个混合区组），按基线LDL胆固醇水平2.6mmol/L、急性冠脉综合征、和糖尿病的存在。受试者被随机分配接受他汀类药物治疗，使用达标治疗策略或高强度他汀类药物策略;受试者也被随机分配接受瑞舒伐他汀或阿托伐他汀。研究者和受试者对随机化顺序不知情。最近公布了使用滴定强度他汀类药物治疗以达到1.3-1.8mmol/L的目标LDL胆固醇水平的达标治疗策略与无目标的高强度他汀类药物策略的分析结果。
表1：患者基线数据。 本表主要包含年龄、性别（女性）、体重、身高、 BMI 、抽烟、高血压、糖尿病、需要胰岛素治疗的糖尿病、慢性肾脏疾病、需要透析的终末期肾脏疾病、 eGFR 、 PCI 、冠脉血运重建、不稳定性心绞痛或血运重建＜1年、心肌梗死时间>1年、不稳定性心绞痛或血运、重建＞1年、检查时发现的无症状性冠心病、随机分组前他汀剂量（高、中、低、无）、依折麦布、 LDL 、 HDL 、总胆固醇、甘油三酯等指标。由表可看出两组基线水平未有明显差异。 瑞舒伐他汀组平均年龄为65岁，阿托伐他汀组相同；瑞舒伐他汀组中女性平均体重67kg，平均身高164cm，平均 BMI 为24.8，最近吸烟人数为291人，阿托伐汀组中女性平均体重67kg，平均身高164cm，平均 BMI 为24.7,最近吸烟人数为312人；合并症方面瑞舒伐他汀组高血压患者1498人，糖尿病患者725人，需胰岛素治疗的糖尿病患者83人，慢性肾脏病患者149人，需替代治疗的终末期肾病患者14人，平均 eGFR 88.1mL/min/1.73m²，阿托伐他汀组高血压患者1439人，糖尿病患者743人，需胰岛素治疗的糖尿病患者79人，慢性肾脏病患者170人，需替代治疗的终末期肾病患者15人，平均 eGFR 87.9mL/min/1.73m²；既往史方面瑞舒伐他汀组接受 PCI 治疗的共1258人，冠脉搭桥手术共167人，中风140人，急性心梗小于1年175人，不稳定心绞痛或血运重建小于1年404人，心梗大于1年322人，不稳定心绞痛或血运重建大于1年906人，筛选时无症状 CAD 397人，阿托伐他汀组接受 PCI 治疗的共1199人，冠脉搭桥手术共167人，中风123人，急性心梗小于1年163人，不稳定心绞痛或血运重建小于1年384人，心梗大于1年353人，不稳定心绞痛或血运重建大于1年878人，筛选时无症状 CAD 418人；瑞舒伐他汀组患者在接受分组前服用高强度降脂药物533人，中等强度1277人，低强度43人，未服用259人，服用依折麦布259人，阿托伐他汀组服用高强度降脂药物572人，中等强度1247人，低强度50人，未服用327人，服用依折麦布220人；平均血脂水平方面，瑞舒伐他汀组 LDL-c 2.2mmol/L , HDL-c 1.2mmol/L ，总胆固醇4.1mmol/L ，甘油三酯1.6mmol/ L ，阿托伐他汀组 LDL-c 2.3mmol/L ，HDL-c 1.2mmol/L，总胆固醇4.1mmol/ L，甘油三酯1.6mmol/L 。 强烈建议在整个随访期间坚持使用指定的他汀类药物（瑞舒伐他汀或阿托伐他汀）。根据2013年美国心脏病学会/美国心脏协会血脂异常管理指南对他汀类药物治疗强度进行分类。在每个他汀类药物组中，按照指定的他汀类药物强度策略滴定或维持他汀类药物强度，两组的滴定或维持原则相同。简言之，在分配接受达标治疗策略的组中，他汀类药物初治受试者开始接受中等强度他汀类药物治疗（瑞舒伐他汀10mg或阿托伐他汀20 mg），而那些已经使用他汀类药物的患者根据随机分组时的LDL胆固醇水平接受了相应强度的瑞舒伐他汀或阿托伐他汀治疗（对于LDL胆固醇水平<1.8mmol/L的受试者为等效强度，对于LDL胆固醇水平≥1.8mmol/L的受试者为上调强度）。在随访期间，我们根据获得的LDL胆固醇水平滴定他汀类药物的强度：对于LDL胆固醇水平≥1.8mmol/L的受试者，上调剂量，对于LDL胆固醇水平≥1.3mmol/L且<1.8mmol/L的受试者，维持相同强度，不进行剂量调整，而对于那些低密度脂蛋白胆固醇水平<1.3mmol/L的人，则下调剂量。对于被分配接受高强度他汀类药物策略的参与者，高强度他汀治疗无论患者在随机化和随访时的LDL胆固醇水平如何，均开始并维持治疗（瑞舒伐他汀20mg或阿托伐他汀40mg）。强烈建议不要关注他汀类药物治疗的数据，以防止混淆。研究药物的使用数据是从医生的处方记录中收集的，药物依从性是通过参与者自我报告的药丸数量来衡量的。对于其他药物治疗，强烈推荐指南指导治疗，并鼓励修改风险因素，包括血压或血糖控制，体重减轻，运动，饮食改变和戒烟。 在研究开始后6周和3、6、12、24和36个月进行随访访视，以评估一般健康状况、研究药物的使用以及研究结局或不良事件的发生。为了确认获得的LDL胆固醇水平并监测他汀类药物相关的不良反应，对患者的血脂谱进行系列随访。在6周和12，24，3在12、24和36个月时对血糖和血红蛋白A1c水平进行连续随访 研究结果和定义 主要结局为主要不良心血管事件，定义为3年内全因死亡、心肌梗死、卒中或任何冠状动脉血运重建的复合事件。死亡分为心血管死亡和非心血管死亡。心血管死亡定义为心肌梗死、心力衰竭、卒中、心血管手术或出血、心源性猝死以及任何经临床终点委员会裁定的无法排除心血管原因的死亡病例。心肌梗死根据症状、心电图变化或影像学检查异常结果定义，并伴有肌酸激酶心肌带分数升高超过正常上限或肌钙蛋白T或肌钙蛋白I水平升高>正常上限的第99百分位数。卒中定义为急性脑血管事件导致神经功能缺损，24小时或通过成像研究发现存在急性梗死。任何冠状动脉血运重建包括经皮冠状动脉介入治疗和冠状动脉旁路移植术，有临床指征的血运重建定义为有创冠状动脉造影显示直径狭窄≥50%，伴有缺血症状或体征，或直径狭窄百分比≥70%，即使没有症状或体征。随机化时计划的分期冠状动脉血运重建不被视为不良事件。
表2：接受瑞舒伐他汀或阿托伐他汀治疗的成年患者随访3年时的主要和次要结局。 本表主要包含主要终点事件（死亡、心梗、中风或任何冠脉血运重建）、主要终点事件的组成部分、次要终点事件（新发糖尿病、新发糖尿病患者占基线中无糖尿病患者的比例、因心衰住院、深静脉血栓或肺动脉栓塞、外周动脉血运重建、主动脉介入或手术、终末期肾病、停止他汀药物治疗、白内障手术、实验室检查异常）中瑞舒伐他汀及阿托伐他汀组间的比较。 由表可看出，新发糖尿病事件中，瑞舒伐他汀组共有152人发生，阿托伐他汀组119人发生， HR (95％置信区间）1.29(1.01-1.63)，P=0.04<0.05；白内障手术事件中，瑞舒伐他汀组共有53人发生，阿托伐他汀组有32人发生， HR (95％置区间）1.66(1.07-2.58)，P =0.02<0.05。余结果未见统计学差异。 次要结局为新发糖尿病；因心力衰竭住院；深静脉血栓形成或肺血栓栓塞;外周动脉疾病的血管内血运重建；主动脉介入或手术;终末期肾病;因不耐受而停用研究药物；白内障手术；新发糖尿病定义为空腹血糖水平≥7.0mmol/L，11 16对试验数据库进行事后分析，以确定并纳入研究期间血红蛋白A1c水平≥6.5%的受试者为新发糖尿病。补充方法部分提供了其他次要结局的定义。一个对治疗分配和试验主要结果不知情的独立临床终点委员会裁定了主要和次要结局。 统计分析 LODESTAR试验的样本量估计基于研究的主要目的：比较达标治疗策略与高强度他汀类药物策略的主要结局，即全因死亡、心肌梗死、卒中3关于样本量估计的其他详细信息在其他地方发表。样本量估计没有进行比较不同类型的他汀类药物。本研究重点关注瑞舒伐他汀和阿托伐他汀治疗之间3年的临床结局，本研究的分析采用意向治疗方法进行，所有参与者随机分配至治疗组。在排除未接受指定治疗的受试者（停止他汀类药物治疗的受试者或未接受指定他汀类药物治疗的受试者）后，在符合方案人群中进行敏感性分析。
图2：瑞舒伐他汀或阿托伐他汀组中成年患者主要终点事件的 KM 生存曲线。 由图可看出，横坐标代表随机分组后的时间（月），纵坐标为累计事件率（%)。紫色实线代表瑞舒伐他汀组，黄色虚线代表阿托伐他汀组。两者 HR 比值为1.06，95％置信区间为0.86-1.30，P=0.58，未见统计学差异。 分类变量报告为数量（百分比），连续变量报告为平均值（标准差（SD）或中位数（四分位距）），具体取决于分布。使用KaplanMeier生存分析绘制从随机化时间到随访期间发生首起关注事件的时间至事件曲线，并使用对数秩检验比较两组之间的事件发生率。使用考克斯回归分析估计风险比和95%置信区间。为了评估治疗效果（瑞舒伐他汀与阿托伐他汀）是否根据他汀类药物强度策略（达标治疗策略与高强度他汀类药物策略）存在差异，使用考克斯比例风险回归模型计算他汀类药物类型与他汀类药物强度策略之间相互作用的P值。根据年龄、性别、体重指数、糖尿病、高血压、慢性肾脏疾病、随机化时的临床表现、既往经皮冠状动脉介入治疗、随机化前使用依折麦布和基线LDL胆固醇水平进行了额外的亚组分析。为了评价新发糖尿病作为时间依赖变量与主要结局之间的相关性，进行了时间依赖性考克斯回归分析。未使用插补来推断缺失值，主要或次要结局数据缺失的数据在撤回知情同意或失访时删失。所有检验均为双侧检验，P<0.05被认为表示统计学显著性，无需调整多重比较。使用IBM SPSS，版本25.0（IBM，芝加哥，IL）和R 3.5.3软件（R Foundation for Statistical Computing，维也纳，奥地利）进行统计分析。 患者和公众参与 尽管我们的研究涉及公共卫生的一个重要领域，并且考虑到全球服用他汀类药物的患者比例很高，因此患者和公众的参与和培训在没有额外资金的情况下无法管理，特别是因为培训需要在12个研究中心进行并协调。因此，没有患者或公众直接参与设定研究问题或制定研究设计或实施计划，或解释或撰写结果。 结果 在2016年9月至2019年11月期间，4400名患有冠状动脉疾病的成年人被随机分配接受瑞舒伐他汀（n=2204）或阿托伐他汀（n=2196）（图1）。补充表S2列出了撤回知情同意和死亡的原因。两组参与者的基线特征平衡良好（表1）。平均年龄为65岁（标准差10岁），总体27.9%为女性，33.4%患有糖尿病，55.8%接受过经皮冠状动脉介入治疗，74.3%在一年以上之前接受过首次诊断或冠状动脉血运重建。在瑞舒伐他汀组中，93.9%的患者在6周时、93.3%在3个月时、93.4%在6个月时、93.4%在1年时、92.0%在2年时和91.1%在3年时服用指定的他汀类药物；阿托伐他汀组的相应比率分别为93.8%、92.6%、92.5%、92.5%、91.3%和89.5%（参见补充表S3）。尽管在6周、3个月和6个月或1年时，两组间高强度他汀类药物的使用无差异，但瑞舒伐他汀组在2年（71.9% vs 74.7%；P=0.04）和3年（70.9% vs 74.0%；P=0.02）时低于阿托伐他汀组（见补充表S3和S4）。瑞舒伐他汀组3年的平均日剂量为17.1mg（SD 5.2 mg），阿托伐他汀组为36.0（12.8）mg（P<0.001）。从3个月开始，瑞舒伐他汀组依折麦布的使用低于阿托伐他汀组（所有P<0.05）（见补充表S3和S5）。补充表S6列出了其他心血管药物的使用情况。 临床疗效和LDL胆固醇水平 中位随访持续时间为3年（四分位距3-3年），4341名参与者（98.7%）在3年时完成了临床随访（表2）。瑞舒伐他汀组189例（8.7%）受试者和阿托伐他汀组178例（8.2%）受试者发生主要结局（风险比1.06，95%置信区间0.86-1.30；P=0.58）（图2）。瑞舒伐他汀组57例（2.6%）和阿托伐他汀组51例（2.3%）受试者发生全因死亡（1.12，0.77-1.63；P=0.57）（表2）。分别在34例（1.5%）和26例（1.2%）参与者中观察到心肌梗死（1.27，0.76-2.12；P=0.37）。两组间卒中发生率无差异（1.1% v0.9%；1.20，0.66-2.17；P=0.55）。分别有115例（5.3%）和111例（5.2%）参与者发生了任何冠状动脉血运重建（1.03，0.80至1.34；P=0.81）。这些结果在符合方案人群中一致（见补充表S7）。 图3显示了研究期间LDL胆固醇水平的连续变化（另见补充表S8）。整个研究期间，瑞舒伐他汀组的平均LDL胆固醇水平为1.8mmol/L（SD 0.5 mmol/L），阿托伐他汀组为1.9（0.5）mmol/L（P<0.001）。瑞舒伐他汀组的平均LDL胆固醇水平始终低于阿托伐他汀组（6周、3个月、6个月、1年、2年和3年时分别为1.7和1.8mmol/L；均P<0.001）（图3）。瑞舒伐他汀组LDL胆固醇水平<1.8mmol/L的受试者比例也始终高于阿托伐他汀组：第6周（62.9% vs 54.6%；P<0.001），3个月（66.7% vs 58.8%；P=0.02），6个月（64.3% vs 53.1%；P<0.001）、1年（61.5% vs 53.1%；P<0.001）、2年（64.0% vs 57.2%；P<0.001）和3年（62.5% vs 55.2%；P<0.001）（见补充图S1）。补充表S8显示了其他血脂谱的系列变化。 临床安全性 瑞舒伐他汀组中新发糖尿病的受试者多于阿托伐他汀组（7.1% vs 5.5%;风险比1.29，95%置信区间1.01-1.63；P=0.04），并接受了白内障手术（2.5% vs 1.5%；1.66，1.07-2.58；P=0.02）（表2和补充图S2）。在基线时无糖尿病的受试者中，瑞舒伐他汀组新发糖尿病的发生率更高，需要启动降糖药物治疗（7.2% vs 5.3%；1.39，1.03-1.87；P=0.03）和新发糖尿病发生率升高的趋势（10.4% vs 8.4%；1.26，0.99至1.60；P=0.06）（表2）。其他次要结局在两组之间没有差异。这些结果在符合方案人群中一致（见补充表S7）。补充表S9列出了停止他汀类药物治疗的原因。 额外分析 在一项使用新发糖尿病定义（包括研究期间血红蛋白A1 c水平≥6.5%）的事后分析中，瑞舒伐他汀组新发糖尿病的发生率仍高于阿托伐他汀组（9.5% vs 7.7%；1.25，1.02-1.53；P=0.03）。 对于主要结局，他汀类药物类型和他汀类药物强度策略之间未发生显著的相互作用（相互作用P=0.77）（补充表S10）。补充图S3显示了主要结局的亚组分析结果。在所有亚组中，瑞舒伐他汀治疗与阿托伐他汀治疗对主要结局的影响一致。 新发糖尿病作为时间依赖变量与主要结局的风险增加无关（风险比1.16，95%置信区间0.51-2.64；P=0.73），他汀类药物类型与新发糖尿病之间的主要结局无显著相互作用（相互作用P=0.08）。 讨论 对比较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀治疗冠状动脉疾病成人患者3年临床结局的随机LODESTAR试验进行次要分析的主要结果是，两组之间3年全因死亡、心肌梗死、卒中或任何冠状动脉血运重建的复合风险无差异；与阿托伐他汀治疗相比，瑞舒伐他汀治疗导致LDL胆固醇水平降低，并且在整个研究期间达到LDL胆固醇水平<1.8mmol/L的参与者比例较高；与阿托伐他汀治疗相比，瑞舒伐他汀治疗与需要开始抗糖尿病治疗和白内障手术的新发糖尿病的发生率更高相关。 然而，一项随机研究比较了瑞舒伐他汀和阿托伐他汀治疗对4400例冠状动脉疾病患者在3年随访期间全因死亡、心肌梗死、卒中或任何冠状动脉血运重建的复合效应。结果表明，在整个研究期间，瑞舒伐他汀在降低LDL胆固醇水平方面具有更大的疗效，这与先前的荟萃分析一致，该分析显示瑞舒伐他汀在降低LDL胆固醇水平方面优于阿托伐他汀。这种降低LDL胆固醇能力的差异可能导致高强度他汀类药物的使用增加阿托伐他汀组（从2年开始）和依折麦布（从3个月开始）。尽管这两种强效他汀类药物之间的差异尚不清楚，但其与HMG-CoA还原酶的结合能力和血浆半衰期等因素可能导致LDL胆固醇降低能力的差异。尽管瑞舒伐他汀和阿托伐他汀与HMG-CoA还原酶的结合能力均高于其他他汀类药物，瑞舒伐他汀与HMG-CoA还原酶的结合相互作用最大。此外，瑞舒伐他汀的血浆半衰期长于阿托伐他汀（19小时 vs 15小时）。然而，在这项研究中，瑞舒伐他汀显著降低LDL胆固醇水平并没有转化为减少三年复合结局的增量获益，如SATURN试验。事实上，在两项试验中，瑞舒伐他汀组的复合临床结局发生率在数值上高于阿托伐他汀组。这一发现可能是由于两组间LDL胆固醇水平降低差异较小，以及两种他汀类药物的药理学特性差异所致。然而，亲脂性他汀类药物如阿托伐他汀可以通过被动扩散穿过细胞膜，因此广泛分布于不同组织中，亲水性他汀类药物如瑞舒伐他汀由于主动载体介导的摄取机制而具有更高的肝脏选择性，因此它们在降低胆固醇之外具有额外作用的能力方面更有限（多效性作用）。此外，阿托伐他汀组更高的依折麦布使用，它不仅可以降低LDL胆固醇水平，还可以抑制血小板聚集和活化，减少氧化应激，加速斑块消退，然而，在确定或反驳任何因果关系之前，还需要进一步的研究。 虽然降低LDL胆固醇水平和未来不良心血管事件的风险是他汀类药物治疗冠心病患者的主要目的，但安全性也是长期他汀类药物治疗的主要问题。（使用他汀类药物预防的理由：评价瑞舒伐他汀的干预试验）是第一个报告接受他汀类药物治疗的受试者新发糖尿病增加的随机试验。在随机接受瑞舒伐他汀20 mg或安慰剂的受试者中，在接受瑞舒伐他汀治疗的患者中，新发糖尿病的发生率高0.6%。27这一发现也在一项荟萃分析中得到证实，该分析显示，他汀类药物治疗与新发糖尿病风险增加9%相关。他汀类药物相关的新发糖尿病是否是一种药物或药物类效应仍存在争议，然而，以前没有对两种最有效的他汀类药物（瑞舒伐他汀和阿托伐他汀）在新发糖尿病方面进行过直接比较。在本研究中，瑞舒伐他汀组新发糖尿病的发生率高于阿托伐他汀组。尽管他汀类药物治疗和新发糖尿病的机制尚未完全了解，但对223463名个体的遗传数据进行的荟萃分析显示，这种关联可能与HMG-CoA还原酶活性降低有关，他汀类药物治疗的靶点7 9 29两个单核苷酸多态性HMG-CoA还原酶基因中的rs 17238484-G和rs 12916-T使LDL胆固醇水平降低0.1mmol/L，并使新发糖尿病的风险增加2%和6%，由于新发糖尿病的风险与HMG-CoA还原酶活性被抑制的程度有关，瑞舒伐他汀与HMGCoA还原酶的键合相互作用大于阿托伐他汀，可能与本研究显示的新发糖尿病风险较高相关。然而，新发糖尿病的发生率较高并不意味着主要结局的风险较高，瑞舒伐他汀组中依折麦布的使用率较低。需要进一步研究评价他汀类药物类型、新发糖尿病和未来心血管事件之间的相关性，以及评价依折麦布对新发糖尿病的影响。 在这项研究中，白内障手术的发生率根据他汀类药物的类型而不同。尽管他汀类药物对透镜的抗氧化和抗炎作用预期会减缓透镜核和上皮的老化过程，但基于他汀类药物抑制晶状体透镜内适当上皮细胞发育的假设，其中胆固醇生物合成对于保持晶状体的透明度和结构至关重要。先前的研究显示他汀类药物治疗与白内障之间可能存在关联。在这项研究中，1.9%的患者在中位随访3.0年期间接受了白内障手术，这与HOPE的结果一致（心脏结局预防评价）-3试验，该试验显示，在中位随访5.6年期间，3.8%接受他汀类药物治疗的患者接受了白内障手术。一致性，与阿托伐他汀相比，使用瑞舒伐他汀的白内障手术发生率高1.0%。瑞舒伐他汀降低LDL胆固醇的能力更强，可能阻止了晶状体透镜内的上皮细胞发育。因此，在冠状动脉疾病患者中使用瑞舒伐他汀而非阿托伐他汀作为他汀类药物治疗方案时，预计LDL胆固醇水平会有更大幅度的降低;但是，应考虑进行细致的监测和适当的生活方式干预，以降低新发糖尿病或白内障的风险。为了确定新发糖尿病和白内障手术的增加是否与他汀类药物治疗直接相关，这些关系的基础机制和药物作用的可能机制仍需要进一步研究。 这项研究的限制 这项研究有几个局限性。 ①尽管预先规定了2×2析因随机化，但未基于检测不同他汀类药物进行先验样本量估计。在试验设计时，数据有限，无法为基于他汀类药物的样本量估计提供证据。 ②这是一项开放标签试验。然而，一个对治疗分配不知情的独立临床终点委员会裁定了所有临床结局。 ③由于事件数量较少，主要结局的单个组成部分的比较受到阻碍。 ④新发糖尿病的最初定义不包括血红蛋白A1c水平。然而，采用纳入血红蛋白A1c水平的新发糖尿病定义进行的事后分析显示了一致的结果。 ⑤议定书中没有具体规定定期进行眼科检查以发现白内障。 ⑥本试验仅纳入亚洲受试者。 ⑦研究期为三年，这可能相对较短，无法找到两种他汀类药物的长期效应。因此，我们的研究结果应谨慎解释，并需要进一步的专门调查和更长的随访时间。 结论 在冠状动脉疾病患者中，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀治疗在三年内全因死亡、心肌梗死、卒中或任何冠状动脉血运重建的复合终点方面显示出相当的疗效。瑞舒伐他汀治疗与LDL胆固醇水平降低相关，但与阿托伐他汀治疗相比，瑞舒伐他汀治疗也具有更高的新发糖尿病风险，需要抗糖尿病药物和白内障手术。 原文：Downloaded from http://www./ on 22 October 2023 at Chulalongkorn University. 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