过渡期生长激素缺乏症的管理

ganhaiqiang 2024-03-30 发布于广西

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编者按：关注儿童生长发育，促进儿童健康成长，不仅是每位家长和儿童领域工作者的愿望，也是健康中国战略的关键要素之一。同时，这也是国家经济、社会发展与文明进步的重要保障。国务院印发的《中国儿童发展纲要（2021—2030年）》明确指出，5岁以下儿童生长迟缓率应控制在5%以下。最新报告显示我国儿童矮小症的发病率约为3%，中国矮小症儿童约有760万人，但得到规范化诊疗的比例不到5%。这些生长发育问题已经成为危害儿童健康的公共卫生问题。为帮助更多临床儿科医生，尤其是基层儿科医生进一步规范儿童矮身材的诊断及治疗，本刊特别推出系列讲座——儿童矮身材的规范诊疗。本栏目将邀请国内儿科领域著名专家围绕儿童矮身材的流行病学、诊断、治疗、监测管理等方面进行阐述。该系列讲座主题包括：儿童矮身材的临床诊断现状、青春期前矮小患儿的早期诊断及干预、生长激素激发试验和胰岛素样生长因子1水平检测对生长激素缺乏症的诊断意义和思考、改善中枢性性早熟患儿身高获益的思考、关注青春晚期矮身材儿童的身高管理、生长激素缺乏症全生命周期管理-过渡期的生长激素缺乏症、矮身材儿童的心理健康、重组人生长激素临床应用的安全性等。

本栏目后续将根据实际需求，围绕儿童矮身材发表相关综述和临床病例等文章。我们期待这个系列讲座能加深儿科医生，尤其是基层儿科医生对儿童矮身材的认识，并对矮身材患儿的规范诊疗起到积极的推动作用，也希望这个栏目能够成为儿童矮小症领域的学术交流平台，为临床医生提供更多的知识与技术，以促进该领域的发展。

系列讲座——儿童矮身材的规范诊疗

2024, 26(3): 224-229

DOI: 10.7499/j.issn.1008-8830.2309173

过渡期生长激素缺乏症的管理

成胜权

（西儿科，陕西西安 710032）

摘要

随着对生长激素缺乏症认识的不断深入，临床逐渐重视过渡期生长激素缺乏症（transition growth hormone deficiency, TGHD）的管理。TGHD诊治不足是主要的临床痛点，为规范TGHD诊治，国内外已发布了相关指南/共识。该文结合指南/共识和现有临床研究，总结了TGHD的评估、诊断、治疗和临床挑战，以期优化和进一步改善TGHD临床诊治和管理。

关键词：生长激素缺乏症；过渡期；疾病管理；重组人生长激素

正文

生长激素缺乏症（growth hormone deficiency, GHD）是指因垂体前叶嗜酸性细胞分泌的生长激素（growth hormone, GH）缺乏或者生物效应不足所引起的生长障碍^［1］。在过渡期发生或由儿童期完全性GHD延续而来仍持续存在的称为过渡期生长激素缺乏症（transition growth hormone deficiency, TGHD），大多数TGHD由儿童期GHD延续而来，部分TGHD是由于下丘脑和/或垂体结构破坏或功能损害，导致在达到终身高后才出现GHD的症状和表现^［2］。过渡期定义为从青春期后期线性生长结束（生长速率<1.5~2.0 cm/年）到完全成熟为成年个体之间的阶段，此阶段历时6~7年^［2］。

GHD患儿确诊后通常需要接受重组人生长激素（recombinant human growth hormone, rhGH）治疗，以改善生长障碍和因GH缺乏导致的代谢异常。临床实际工作中，GHD患儿达到成年身高后，在儿科内分泌科医生的建议下绝大多数会停止rhGH治疗，有时会延迟3~4年，直到成人内分泌科医生对患者进行重新检测^［3］。但超过1/4的患儿在线性生长完成后存在持续性GHD^［4］，若过渡期存在持续性GHD的患儿没有继续接受rhGH治疗，可能导致过渡期或成人期出现多种并发症^［2］。因此，有必要在过渡期复查GH分泌水平，及时确定是否存在TGHD以及评估rhGH治疗需求。明确TGHD管理的重要性以及规范化TGHD患者的诊治和管理，有望改善患者的生存现状。

1 TGHD管理具有重要的临床意义

从生长发育角度来看，过渡期仍存在剩余身高增长空间，且体细胞发育（骨骼和瘦体重）仍在继续，该时期也是获得骨量的关键时期^［5］。若TGHD患者未及时恢复或持续rhGH治疗，可能会导致过渡期或成人期面临心血管疾病风险增加、骨质疏松及其他代谢并发症、生活质量下降等一系列问题^［2，6］。据多项研究报道，TGHD患者中断rhGH替代治疗可能导致：（1）脂质代谢恶化，且rhGH治疗中断的时间越长，脂质代谢的恶化程度越深^［7］；（2）内脏脂肪增加、瘦体重减少（尤其在持续GH缺乏的患者中）^［8］；（3）腰椎和股骨颈骨密度（bone mineral density, BMD）降低，与rhGH治疗的中断时间高度相关^［9］。但是，过渡期rhGH治疗中断对葡萄糖代谢的影响尚存在争议，有研究认为中断rhGH治疗后糖代谢改善（胰岛素敏感性增加），也有研究认为会导致糖代谢恶化（胰岛素抵抗增加）^［10-11］。

重视TGHD临床管理，对GHD持续存在的患者继续使用rhGH治疗，或有望改善上述问题。综合现有证据发现，过渡期接受rhGH治疗对于体成分和骨骼的改善较为明确。回顾性观察性研究^［12］结果表明，过渡期继续rhGH治疗的患者体成分显著改善（脂肪率下降5.2%、瘦体重增加12.1%），且骨量显著增加（腰椎BMD增加6.9%、腰椎和股骨颈的BMD Z评分分别升高0.33和0.27）。在生活质量方面，虽然过渡期rhGH治疗对生活质量的影响不如成人期那么明确，但仍然支持rhGH治疗能有效改善过渡期生活质量^［10］。而对于糖脂代谢，目前尚无足够的证据表明恢复与未恢复rhGH治疗的患者间存在实质性差异^［10-11］。

基于以上，我们认为过渡期长期中断rhGH治疗对整个机体健康具有长远的不利影响，即使后期重新启动rhGH治疗，短时间内不足以恢复长期中断rhGH治疗造成的各项参数的改变^［7］。因此，重视和关注TGHD的诊治具有至关重要的临床意义，旨在为有持续GH缺乏风险的患者提供全面的身体成熟、代谢控制和生活质量的改善^［13］。

2 TGHD诊疗管理，严格把控“识别-评估-治疗-监测”各个环节

2.1　识别TGHD高风险人群

有研究统计，20%~87%的GHD患儿在进入过渡期或成人期时的GH分泌趋于正常^［5］；另一项研究中纳入的GHD患儿在过渡期同样未观察到需要rhGH治疗的临床特征^［14］。这些研究结果提示，临床中并非所有GHD患儿过渡期均需要接受rhGH治疗。为避免rhGH的过度治疗，建议在纵向生长（生长速率<1.5~2.0 cm/年，女童骨龄14~15岁、男童骨龄16~17岁）完成后重新检测以确认TGHD诊断^［15］。TGHD诊断的第一步是识别TGHD高风险人群，依据每个患者的临床情况进行风险分层，当临床怀疑存在TGHD临床特征时，再进行GH激发试验^{［5，14，16］}。

我国《过渡期生长激素缺乏症诊断及治疗专家共识》^［2］（以下简称“国内共识”）和美国《成人和从儿科向成人过渡患者生长激素缺乏症的管理指南》^［17］（以下简称“国外指南”）建议：（1）在儿童期孤立性生长激素缺乏症（isolated growth hormone deficiency, IGHD）患者中，血清胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor-1, IGF-1）<0标准差（standard deviation, SD）的患者，应在完成纵向生长后进行1种或2种GH激发试验；血清IGF-1≥0 SD的患者，很可能GH激发试验结果正常，此类患者无需进行GH激发试验和rhGH治疗，可排除TGHD。（2）依据垂体激素缺乏的种类，伴有0~2种垂体激素缺乏，同时IGF-1<0 SD的患者，需进行1种GH激发试验；伴有≥3种垂体激素缺乏，同时IGF-1<-2 SD的患者，无需进行GH激发试验即可诊断TGHD，直接接受rhGH治疗。（3）对于高度怀疑TGHD的患者，包括影像学证实鞍区和/或鞍上区先天性结构异常、器质性下丘脑-垂体疾病、直接影响下丘脑-垂体的手术或大剂量放疗以及基因突变导致的GH分泌功能异常，同样无需进行GH激发试验即可诊断TGHD，直接接受rhGH治疗。

在上述几类患者中，尤其需要重视IGHD患儿的重新检测。探索特发性和IGHD患儿（没有多种激素缺乏和/或影像学重大改变）过渡期GH分泌的研究显示，在过渡期复查GH激发试验，仅16.13%的患儿表现出持续GH缺乏，其余患儿的GH分泌完全恢复正常^［16］。该研究指出，应对特发性和IGHD患儿进行早期复查，即达到最终身高和/或成年青春期阶段之前，以避免rhGH过度治疗。

2.2　TGHD评估首选胰岛素耐量试验

对于TGHD高风险人群，需再次进行GH激发试验，以重新评估GH分泌水平。考虑到rhGH对IGF-1的影响，国内共识和国外指南建议在重新评估之前需停用rhGH 1~3个月^［2，17］。并且有研究提出，停用rhGH治疗的时间间隔最迟不应超过6个月^［10］。此外，对于临床高度怀疑TGHD的患者，也需要考虑长时间停用rhGH产生的不良后果^［2］。

选择GH激发试验时，应首选胰岛素耐量试验（insulin tolerance test, ITT），建议采用GH峰值5μg/L作为诊断切值^［18］。临床中ITT检测期间需密切监测患者的血糖，若血糖降至1.9 mmol/L以下，应终止测试；同时该试验禁用于存在心脑血管疾病及癫痫发作风险的患者^［2，17］。当患者存在ITT禁忌证或不可进行ITT试验时，可用胰高血糖素试验和醋酸马西瑞林激发试验代替。胰高血糖素试验禁忌证相对较少^［5］，选择该试验时，对于正常体重［体重指数（body mass index, BMI）<25 kg/m²］或者超重（BMI：25~30 kg/m²）的临床高度怀疑者，可将GH切值定为3 μg/L；对于超重（BMI：25~30 kg/m²）或者肥胖（BMI>30 kg/m²）的临床非高度怀疑者，可采用较低的GH切值，即1 μg/L^［5，17］。若选择醋酸马西瑞林激发试验，美国食品药品监督管理局建议的GH切值为2.8 μg/L。此外，欧洲内分泌协会还推荐使用GH释放激素与精氨酸复合试验结合以代替ITT，意大利医疗机构建议该试验的GH切值为19 μg/L^［10］，但不同研究的切值差异较大（5.6~20.3 μg/L），且在青少年和成人中尚未建立基于BMI的明确GH切值^［2，17］。需要注意的是，单一精氨酸试验的敏感性和特异性在TGHD患者中较低，因此不推荐作为常规TGHD诊断试验。另外，儿童GHD诊断中常用的可乐定、左旋多巴等激发试验在TGHD中的诊断效率和精确度更低，同样不推荐作为TGHD的诊断试验^［2］。

除了GH激发试验外，脑垂体磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）是诊断永久性GHD的另一种有效工具。然而，并非所有初次诊断时检测到神经放射学异常都表明存在永久性GHD，如垂体发育不全和异位垂体后叶^［5］。

2.3　TGHD确诊后及时恢复rhGH治疗，起始剂量与剂量调整注重个体化

一经确诊为TGHD，应考虑立即开始rhGH治疗或将儿童期GHD治疗剂量逐渐过渡到成人期。过渡期接受rhGH替代治疗的目的是维持激素替代治疗的连续性并预防健康问题^［19］。在应用rhGH治疗TGHD患者时，宜从小剂量开始，采用个性化、渐进化的药物调整方案。国内共识和国外指南建议^［2，17］：（1）由儿童GHD延续而来的TGHD，考虑到此类患者可能对较高的剂量更具耐受性，rhGH起始剂量可采用原使用剂量的50%；（2）过渡期始发的TGHD，建议rhGH的起始剂量为0.4~0.5 mg/d；（3）对于已诊断肥胖症、糖尿病或糖代谢异常的TGHD患者，为避免糖代谢紊乱，建议rhGH的初始剂量为0.1~0.2 mg/d；（4）如同时存在其他多种激素缺乏，在使用rhGH前需进行规范的糖皮质激素、甲状腺激素等替代治疗。

TGHD患者起始rhGH治疗后，需逐渐调整剂量直至IGF-1水平正常化。因此，血清IGF-1水平可视为rhGH剂量调整的生物标志物^［20］。建议剂量调整阶段，每1~2个月监测1次IGF-1水平，按照0.1~0.2 mg/d的剂量调整，直至IGF-1水平达到同年龄同性别的正常范围且不超过正常上限（即0~2 SD），同时关注患者的临床症状改善情况和不良反应。达到维持剂量后，保持每隔3~6个月监测1次IGF-1水平^［2，17］。除IGF-1水平外，TGHD患者的rhGH治疗剂量还受多种因素影响。例如，与青春期男童相比，青春期女童需给予更大的rhGH用量；肥胖患者应给予小剂量rhGH治疗，以提高其胰岛素敏感性；TGHD伴有其他垂体激素缺乏的患者，通常面临rhGH与肾上腺皮质激素、甲状腺素、性激素等药物的联合治疗，在rhGH治疗前后，应对其他垂体激素水平进行定期监测，以及时调整rhGH或其他药物的剂量^［2］。临床中需严格评估以上指标，制定rhGH最佳治疗方案。

通常情况下，TGHD患者应持续rhGH治疗至成人期，再重新评估诊断成人GHD，以决定是否继续rhGH治疗；如患者因个人原因决定停药，需在停药6个月后随访观察是否出现TGHD的临床症状^［2］。需要注意的是，临床中如果TGHD患者rhGH治疗12~18个月后仍没有主观或客观获益，内分泌科医生可与患者讨论是否中断rhGH治疗^［5］。

2.4　重视TGHD临床监测

意大利GHD管理共识^［21］中指出，无论GHD病因如何，建议对垂体功能进行长期监测，以预防其他垂体激素缺乏的发展。多种垂体激素缺乏更可能发生于严重器质性IGHD患者，尤其是具有颅内肿瘤史、垂体发育先天异常或影响下丘脑-垂体轴发育和/或功能的基因突变的患者，这些患者需重视垂体功能的长期监测。此外，TGHD患者在接受rhGH治疗期间，应注意监测临床症状的改善情况，同时为避免可能与rhGH治疗相关的不良事件的发生，还需监测身高/体重等基本情况、甲状腺功能、空腹血糖/空腹血脂等代谢参数、心脏超声/颈动脉内膜中层厚度等心血管事件风险以及BMD等参数，具体可参见我国国内共识^［2］。

3 TGHD管理的挑战与思考

3.1　改善医患对TGHD的认知不足，促进医患合作

TGHD管理的主要挑战之一是儿科内分泌医生或成人内分泌科医生对于GHD患儿过渡期继续接受rhGH治疗的认知存在不足。大多数医生仅较为片面地了解rhGH治疗的促线性生长作用，尚不清楚在纵向生长完成后继续接受rhGH治疗的重要性，以及对TGHD治疗不当可能导致的潜在问题^［22］。此外，患儿及其家属或护理者也缺乏相应的疾病认知。建议医疗机构针对医护人员（包括儿科和成人内分科医生）制定疾病教育培训计划，同时，通过口头教育或教育单页等形式向患儿和家属传递相关疾病知识，包括过渡期管理以及持续rhGH治疗的重要性等内容，从而最大程度地改善TGHD认知，减少rhGH治疗中断^{［2，23-24］}。

另一个主要挑战是以患儿为中心的医患沟通。一方面，既往长期的rhGH注射会导致患儿的依从性下降^［25］，研究显示，接受rhGH治疗的GHD儿童中不依从率为7%~71%，关键原因包括缺乏对疾病和治疗的认识与理解、医护人员与患者的关系等^［26］。另一方面，患儿从儿科转至成人内分泌科将脱离熟悉的医生和环境，可能产生恐惧和担忧等心理问题。应对这些问题，首先可以借助问卷等辅助工具，以帮助医生了解患者对治疗的接受情况、过渡期认知情况、心理情况等，促进医生与患者/家属之间的沟通^{［24，27］}。国外最新研究探索了一项名为TUITEK患者支持计划对患者依从性的改善情况，该计划将培训与问卷相结合，其结果显示67.5%的患者依从性显著改善^［28］。此外，儿科内分泌医生也可对患儿进行心理疏导，并与成人内分泌科医生一起参与患儿的诊治和管理，进而促进过渡^［24］。临床工作中，为确保患者的顺利过渡，过渡规划可从13~14岁甚至确诊时即可开始^{［27，29］}。

3.2　探索TGHD预测标志物和更精准的诊断切值

考虑到多数患者重新进行GH激发试验时结果正常，若存在可识别高度怀疑TGHD患者的生物标志物，将减少不必要的GH激发试验。一项回顾性单中心研究探索了持续性GHD的预测指标，结果显示，GHD诊断时身高<-3标准偏差评分和MRI垂体区域异常的患者患持续性GHD的风险分别增加7.7倍、10.6倍，这些因素可用于预测成年身高达到后的持续性GHD^［4］。未来可开展更多的研究探索用于识别高度怀疑TGHD的生物标志物，或构建预测模型。对于GH激发试验，更精准的GH切值有助于改善TGHD诊断。在上述的TGHD评估方法中已提到目前广泛认可的GH切值，部分试验基于BMI分层提出了不同的GH切值，提高了诊断的精确性。未来的真实世界研究评估还可基于脑垂体MRI外观、基线IGF-1和已存在的多种垂体激素缺乏，以衡量这些因素对诊断TGHD的准确性和rhGH治疗反应的影响^［30］。

3.3　为综合改善TGHD管理，建议构建我国过渡期管理平台并积极开展临床研究

目前，国外多国已构建了过渡期管理平台或覆盖过渡期的rhGH治疗登记平台，如英国Ready Steady Go平台、美国Got Transition平台和德国INSIGHTS-GHT平台等，通过这些平台可获取问卷和过渡期工具包，以了解患者的准备情况、传递疾病知识、促进GHD患者的平稳过渡^{［24，30-31］}。我国也在积极建设此类平台，期待符合我国国情的相关平台能快速建成，以促进内分泌科医生、患者和家属对于TGHD疾病管理的深入理解，改善临床管理。此外，迄今为止关于TGHD的文献报道仍然较少。尽管国外已建立了多个rhGH治疗数据库，如辉瑞国际生长数据库、澳大利亚和新西兰生长数据库等，但这些数据库仅提供了较少的过渡期数据，未注重过渡期治疗情况。结合以上，我们认为应进一步开展临床研究，包括临床试验、健康经济学和疗效研究，以增加支持长期接受rhGH治疗获益的证据。

综上，目前国内医疗服务提供者对于TGHD的管理尚处于初级探索阶段，缺乏规范有效的管理模式和方案。国内TGHD共识的发表对TGHD诊疗进行了部分标准化和规范化，但临床实践时仍需医生与患儿共同努力，制定相对个体化的治疗方案，促进患儿与成人内分泌科医生间的无缝对接。未来还应继续开发临床随机双盲对照研究和高质量Meta分析，为TGHD的诊疗提供更多的循证证据，完善规范化管理。

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