一文解读 | 对RA和SpA患者，融合蛋白类TNFi对早期治疗反应和疾病负担更有利

Zhaojunchao404 2024-03-31 发布于天津

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类风湿性关节炎（RA）和脊柱关节炎（SpA）（中轴或外周）是慢性全身炎症性关节炎（IA），其特征是发病和表型异质性以及对治疗的不同反应。尽管RA和SpA的发病机制涉及不同的分子和细胞途径，但抑制TNF-α已被成功证明是常见的治疗靶点。然而，对TNF-α抑制剂（TNFis）治疗的反应大多是不可预测的，而患者的病程各不相同。在既往的研究中已经显示了不同TNF在RA或SpA中的临床疗效和药物生存率的差异，对单个TNFi的患者进行分析可以排除其他生物制剂对长期治疗结果的任何差异影响。依那西普作为首批获批用于治疗IA的TNFα抑制剂之一，长期以来已被证明对早期和确诊疾病的RA和SpA患者有效。本文旨在在同一研究环境中比较接受依那西普治疗的RA和SpA患者的长期药物生存期和疾病活动轨迹，从而排除不同生物制剂对治疗结果的任何差异影响，并试图确定这两种疾病中良好反应和更长依那西普生存期的预测因素，并研究了属于不同疾病活动轨迹对长期患者功能和严重不良事件累积发生率的影响。

研究方法

本研究纳入了在2004年1月1日至2020年12月31日期间接受至少一次依那西普皮下注射以诊断 RA、中轴（axSpA）或外周 SpA（PerSpA）的患者。记录了相应诊断的分类标准（ACR/EULAR 2010 RA 分类标准、ASAS 轴向和外周 SpA 标准或 PsA CASPAR 标准）。99% 的纳入 RA 患者、93% 的 axSpA 和 100% 的外周 SpA 患者符合上述分类标准。没有应用特定的排除标准。对患者进行随访，直至停用依那西普、死亡、失访或 2021 年 5 月 31 日。研究评估了711名患者（450名RA、178名axSpA 和83名PerSpA），中位（IQR）随访时间为12（5-32）个月。利用Kaplan-Meier图用于药物保留比较，多变量Cox回归模型用于停药预测因子。使用DAS28-ESR或ASDAS-CRP分别作为 RA 和 axSpA 的结局，通过潜伏类生长模型确定长期疾病活动轨迹。

研究结果

正如预期的那样，三个诊断组在基线人口统计学、疾病特征和联合给药治疗方面存在异质性（见表1）。RA患者年龄较大，合并症较多，接受依那西普单药治疗的频率较低，而疾病活动指数（DAS28-ESR和ASDAS-CRP）以及患者对疾病活动状态的感知（VAS global）较高，RA和SpA之间具有可比性。值得注意的是，与其他两组相比，PerSpA患者的疾病活动状态较低，功能更好。

表1 基线患者人口统计学、疾病特征和治疗方法

除非另有说明，否则所有值均为中位数（IQR）。酌情使用 Kruskal-Wallis 检验和卡方检验分析组间差异。类风湿性关节炎;axSpA中轴型脊柱关节炎;PerSpA 外设 SpA;BMI体重指数;RDCI风湿性疾病合并症指数;csDMARDs常规合成疾病修饰抗风湿药;bDMARDs生物DMARDs;ΜΤΧ甲氨蝶呤;使用 28 个关节的 DAS28 疾病活动度评分;SDAI简化疾病活动指数;CDAI临床疾病活动指数;ASDAS强直性脊柱炎疾病活动度评分;CRP C反应蛋白，ESR红细胞沉降率;BASDAI浴强直性脊柱炎疾病活动指数;JC关节计数，VAS视觉模拟量表;HAQ健康评估问卷;BASFI强直性脊柱炎功能指标

依那西普在RA、axSpA和PerSpA中的总体估计1年保留率分别为57.5%、67%和56.8%，而5年保留率分别为22%、30%和21%（1年和5年对照的对数秩p=0.204和p=0.006）。当仅考虑因无效而停药时，1 年（5 年）估计保留率分别为 64.8% （32%）、77.5% （48%）和 74.5% （42%）（1 年和 5 年比较的对数秩 p<0.05）（图1）。然而，在整个队列的多变量Cox回归分析中，临床诊断与无效或安全性停药的治疗保留无关（表2A）。
表2 与依那西普停药相关的基线因素（多变量 Cox 回归分析）

注：在回归分析中也测试了变量，但从最终模型中逐步排除（p>0.10）是：症状持续时间、依那西普开始使用的年份、治疗线（第 1 次、第 2 次与≥第 3 次）、居住地（农村与其他）、既往 csDMARD 当前使用泼尼松龙的数量（是/否）、基线红细胞沉降率、医生的整体评估和疼痛和全球视觉模拟评分。此外，在评估RA患者药物潴留的预测因子时，使用28个关节（DAS28）-ESR测试血清阳性（RF和/或抗CCP阳性）、肿胀和压痛关节计数以及疾病活动度评分，在评估 SpA 患者的预测因子时测试基线 C 反应蛋白。ETN 依那西普;类风湿性关节炎;axSpA中轴型脊柱关节炎;PerSpA外周脊柱关节炎;BMI体重指数;RDCI风湿性疾病合并症指数;JC关节计数

图1 接受依那西普治疗的 RA 患者疾病活动水平的轨迹图。B RATraj 组 mHAQ 评分线性混合模型图

对预测因治疗失败而停药的因素进行了调整分析。在RA和SpA中，停止治疗与女性性别和肥胖显著相关（BMI>30）。

对四个RATraj组之间基线特征的单因素分析表明了几个重要的差异（表（表3）。在上述 RATraj 1-2中，男性比例过高，患者病程较短，功能状态较好，总合并症数和 RCDI 指数较低。相反，RATraj 3-4 更常肥胖，基线疾病活动度更高，医生和患者报告的评分更差。此外，我们研究了不同疾病活动轨迹组对严重不良事件发生率的影响。有趣的是，与RATraj 1 和 2 相比，RATraj 3 和 4 患者在随访期间经历的严重不良事件（SAE）明显更多（SAE的发生率（IR）分别为 11.5/100 患者年和 RATraj 4 和 RATraj 1 的 1.91/100 患者年，p <0.001）（表 3）。

表3 根据 LCGM 分析（分析中包含的 n = 449），将 RA 患者的基线特征单变量比较分类为轨迹组（RA-Traj 1-4）

注：a 与 RA-Traj 组 1 有显著差异；b 与 RA-Traj 组 2 有显著差异；c 与 RA-Traj 组 3 有显著差异；d 与 RA-Traj 组 4 有显著差异

关于axSpA 患者独特的长期疾病活动轨迹

本研究还根据ASDAS-CRP 量化的疾病活动评估了axSpA 患者的2年轨迹。应用LCGM，我们发现患者被分组为四个不同的轨迹（SpATraj1-4），同样早在依那西普治疗6th个月时（图2）。大约74%的患者被分组为 SpATraj 1 （N=111，62.4%）和 3（N=21，11.8%），他们的疾病活动度分别从 HDA或非常HDA到LDA和非活动性疾病快速改善，并在整个随访期间稳定地保持在这些水平。四分之一的患者被归入SpATraj2（N= 40;22.5%），其中临床改善很小，但残余的高疾病活动度仍然存在，或 SpATraj 4 （N=6,3.4%），其中患者绝对无反应。

图2 接受依那西普治疗的AxSpA患者疾病活动水平轨迹图

四个 AxSpA 轨迹组的几个基线患者参数不同（表 4）。SpATraj 组基线特征之间的单因素分析表明，SpATraj 第 1 组和第 3 组（应答者）的患者更常见于男性，肥胖较少，合并症较少，RCDI 较低。SpATraj 第 1 组患者病程较短，更常接受依那西普单药治疗，较少接受泼尼松龙治疗。此外，被归入 SpATraj 组 1 的参与者具有较低的基线疾病活动水平（ASDAS、VAS global、VAS 疼痛）和较低的急性期反应物水平（ESR、CRP）。SpATraj 第 3 组患者也对治疗有反应，其 CRP 值明显高于其他组患者。

表4 根据LCGM分析（N= 178)，分为轨迹组的axSpA患者基线特征的组间单变量比较（SpA-Traj 1-4）

研究结论

依那西普停药与诊断无关，并且通过RA和SpA组的性别和肥胖来预测。在 RA 和 axSpA 中，从治疗第 6 个月开始确定了四种疾病活动（DA）轨迹。与中度（40.6%）和高DA（25.7%）组相比，缓解期低DA组的RA患者（33.7%）更年轻，病程更短，合并症更少，基线疾病活动度更低。在 axSpA 中，74%处于非活动性低疾病活动度，与较高的 ASDAS-CRP 轨迹相比，他们更常见于男性、非肥胖且合并症数量较少。在RA和 axSpA 患者中，疾病活动轨迹揭示了 TNFi 治疗反应和预后的异质性。男性、较低的基线疾病活动度和较少的合并症，在疾病负担累积和TNFi生存率方面具有有利的结果。

参考文献

[1]. Flouri I, Goutakoli P, Repa A, Bertsias A, Avgoustidis N, Eskitzis A, Pitsigavdaki S, Kalogiannaki E, Terizaki M, Bertsias G, Sidiropoulos P. Distinct long-term disease activity trajectories differentiate early on treatment with etanercept in both rheumatoid arthritis and spondylarthritis patients: a prospective cohort study. Rheumatol Int. 2024 Feb;44(2):249-261. doi: 10.1007/s00296-023-05455-7.