日前，世界卫生组织援引知名医学期刊《柳叶刀》一项研究结果指出，2022年全球肥胖人口已超过十亿，约占全球总人口的八分之一。且这一数字仍在快速增长。无论对个体还有整个社会，肥胖都造成了极大负担，而了解肥胖的成因是遏制这一流行病继续恶化的关键。一直以来，破解导致肥胖的机制都是科学界研究的重点，基于小鼠的早期研究发现了“瘦素-黑皮素”通路对于食欲以及体重的影响，并发现了这一通路上的众多基因都有可能导致早发严重肥胖。之后伴随着同时具有基因型和表型数据的大型人群队列的出现，研究人员通过全基因组关联分析（GWAS）发现了大量可能影响肥胖的位点，但这些位点大多位于非编码区，其机制很难被解释。传统的全基因组关联分析多基于基因测序芯片，大量罕见突变无法被测序，而全基因组数据以及全外显子组数据则可以弥补这一缺陷。 2024年4月4日，剑桥大学英国医学研究委员会流行病学中心博士后研究员赵亚杰等在Nature Genetics发表文章Protein-truncating variants in BSN are associated with severe adult-onset obesity, type 2 diabetes and fatty liver disease，利用大规模人群队列数据进行全外显子组基因负担分析找到了与肥胖显著关联的新基因，揭示了导致肥胖的潜在新机制，为开发针对肥胖的新疗法提供了新的潜在靶点。 利用来自于UK Biobank的45万人外显子组数据，赵亚杰等试图寻找哪些基因的非同义罕见突变与BMI有显著关联，通过分析以及阿斯利康基因组研究中心在墨西哥队列（Mexico City Prospective Study，N=141,046）和巴基斯坦队列（The Pakistan Genomic Resource， N=37,800）的复现，最终确认BSN以及APBA1的罕见功能缺失性突变与肥胖有着显著且可信的关联。 其中BSN 功能缺失性突变携带者是严重肥胖（BMI>=40) 的可能性是非携带者的七倍，同时罹患糖尿病以及非酒精性脂肪肝的风险也显著上升。根据UK Biobank的数据，BSN功能缺失性突变的携带者的在人群中所占的比例大约为1/6500。与目前已知的大多数导致肥胖的基因不同，BSN与APBA1与儿童阶段的肥胖并无显著关联。而已有的研究表明BSN与APBA1或与神经退行性疾病相关，这一新发现的关联可能揭示了神经退行性疾病与代谢性疾病之间的潜在关联。 之后课题组在目前公开发表的针对BMI的全基因组关联分析（GWAS）数据也找到了BSN附近的常见突变，进一步佐证了该发现的可信度。利用UK Biobank公开的Olink平台的蛋白质组学数据，课题组系统性地研究了突变携带者在蛋白质表达上的差异。与此同时，还探索了常见突变与罕见突变的交互作用。 因为BSN编码的蛋白主要在脑中表达，为了进一步阐明BSN功能缺失性突变影响BMI的机理，作者构建了BSN敲除的下丘脑神经元细胞系，之后通过单细胞转录组分析来了解BSN敲除会影响哪些基因的表达。 这篇文章通过干湿实验结合，综合应用基因组、蛋白质组以及转录组的数据，并在多个族裔中复现结果，找到了可以导致肥胖的潜在新机制，为开发治疗肥胖的新疗法提供了新的方向。 剑桥大学分子内分泌学教授John R. B. Perry，分子神经内分泌学教授Giles S. H. Yeo以及儿科流行病学教授Ken K. Ong为本文通讯作者，剑桥大学英国医学研究委员会流行病学中心博士后研究员赵亚杰，剑桥大学博士生Maria Chukanova以及博士后Katherine A. Kentistou为共同第一作者。 赵亚杰及其所在的课题组长期致力于利用大型人群队列数据发现与代谢表型相关的基因以揭示其机制。除本文提及的肥胖外，还曾发现过影响二型糖尿病（Nat Commun | 赵亚杰等发现GIGYF1上功能性缺失罕见突变与克隆嵌合和代谢健康的显著关联）以及体脂分布（JCEM丨寻找调控体脂分布的罕见突变）的新基因。 原文链接：https://www./articles/s41588-024-01694-x
