《The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 》杂志 2019 年7月刊载[104(7):2473-2489.]英国Queen Mary University of London的Juliana Drummond, Federico Roncaroli, Ashley B Grossman, Márta Korbonits 撰写的综述《静默性垂体腺瘤的临床和病理。Clinical and Pathological Aspects of Silent Pituitary Adenomas 》（doi: 10.1210/jc.2018-00688.）. 
背景静默性垂体腺瘤是垂体前叶有激素合成，但没有激素分泌超量的征象或症状的肿瘤。它们已得到越来越多的认识，并代表了具有挑战性的诊断问题。证据获取2000年1月至2018年3月，利用MEDLINE和EMBASE数据库进行全面文献检索，检索关键词为:(i)垂体腺瘤/肿瘤和无功能性（pituitary adenoma/tumor and nonfunctioning）；或(ii)垂体腺瘤/肿瘤和静默性（pituitary adenoma/tumor and silent）。对检索到的（the retrieved）文章的标题和摘要进行综述，并对静默性垂体腺瘤领域的最新进展进行总结。证据综合:垂体腺瘤的临床和生化图像反映了功能性腺瘤和静默性腺瘤之间的连续性。虽然有些腺瘤确实是静默性的，但也有一些生物化学分泌过多的迹象，或可能有微妙的（subtle ）临床症状，因此可被称为临床上静默性或“低语的（whispering）”腺瘤。静默性肿瘤似乎比粉末性肿瘤更具进袭性（aggressive），复发率更高。垂体细胞系的转录因子已经被引入到2017年世界卫生组织指南中:促性腺激素系的类固醇合成（steroidogenic）因子1染色;生长激素、泌乳素和TSH谱系的PIT1(垂体特异性阳性转录因子1)，促肾上腺皮质激素系谱的TPIT。应用这些标准的前瞻性研究将确立新分类的价值。结论根据世界卫生组织对静默性垂体腺瘤的新分类，我们对静默性垂体腺瘤的临床和病理进行简要回顾。我们需要评估新的分类、新的预后标志物、新出现的影像学和治疗方法，以更好地服务于这一独特的患者群体。前言垂体腺瘤,最近被称为垂体神经内分泌肿瘤(PitNets)与其他器官的神经内分泌肿瘤相一致，属于常见的肿瘤，占颅内肿瘤的 10%-20%。2017年世界卫生组织分类为内分泌肿瘤，现在定义根据垂体激素垂体腺瘤和转录因子(图1;表1)。垂体腺瘤中占据相当大的比例(在不同系列中位22%到54%)出现肿块占位效应的体征和症状,而不是超量激素分泌和被定义为临床无功能性垂体腺瘤(NFPA)。“静默的垂体腺瘤(SPA)”是指肿瘤有一项或多项垂体前叶激素的表达或它们的转录因子与免疫组织化学(包含IHC)但不在临床相关水平上分泌激素。零细胞腺瘤（null cell adenoma）的定义局限于一种极其罕见的原发性腺垂体瘤，免疫组化显示激素阴性，不表达任何垂体转录因子。因此,如果考虑到无功能性病变的临床表现和激素或转录因子染色阳性的病理特征，无功能垂体腺瘤（NFPA）的临床上诊断定义可以转变为静默性垂体腺瘤（SPA）(图2)。目前的综述都集中在本段所定义的静默性垂体腺瘤。
图1.在垂体发育过程中，特定的转录因子是腺垂体细胞分化复杂过程的基础。阐明每个细胞谱系三个主要途径的细胞分化和免疫概况。GATA2、GATA结合蛋白-2；PROP1，配对样同位序列（paired-like homeobox） 1(也称为PIT1的预言[PIT-1])；PIT-1，POU 1级同位序列1（ homeobox 1 ）(PUO1F1)或垂体特异性转录因子1阳性；T-box转录因子19 (TBX19)。
表1.静默性垂体腺瘤的腺垂体激素和转录因子分类。细胞谱系 | 垂体激素的免疫组化 | 转录因子和其他辅酶因子 | 生长激素细胞腺瘤 | GH， α-亚基 | PIT1 | 泌乳素细胞腺瘤 | PRL | PIT1，ER ɑ | 促甲状腺素细胞腺瘤 | TSHβ,α-亚基 | PIT1,GATA2 | 促肾上腺皮质激素腺瘤 | ACTH | TPIT | 促性腺激素细胞腺瘤 | FSHβ, LHβ, α-亚基 | SF1, GATA2, ERα | 零细胞腺瘤 | 无 | 无 | PIT-1阳性腺瘤 | GH,PRL， TSHβ，ɑ亚基 | PIT1 |
图2.静默性垂体腺瘤的诊断可以结合临床资料(临床无功能性腺瘤)和组织病理学资料(激素和转录因子的免疫染色)来确定。垂体腺瘤的临床表现反映了功能性腺瘤和“完全静默性”腺瘤之间的连续性(图3)。当相应激素的基础和兴奋的（stimulated）血清浓度不提示激素分泌超量，且没有可归因于激素分泌超量的临床体征或症状时，就提出了“完全静默性腺瘤”。当静默性垂体腺瘤（SPA）分泌激素物质导致血清浓度轻度升高，但不会导致激素分泌超量的临床症状时，可以使用“临床静默性”这个短语。有些病例被称为“低语性（whispering）”腺瘤，其临床症状和体征为边缘性、轻度、常被忽视，但血液中激素水平升高。此外，肿瘤的功能状态会在疾病过程中发生改变，这在表达ACTH的肿瘤中最为常见。
图3静默性腺瘤和功能性腺瘤之间的连续谱系。
2000年1月至2018年3月，利用MEDLINE和EMBASE数据库进行文献检索，检索到以下关键词:(1)垂体腺瘤/肿瘤和无功能性（pituitary adenoma/tumor and nonfunctioning）;或(2)垂体腺瘤/肿瘤和静默性（pituitary adenoma/tumor and silent）。在每个数据库中执行两次独立的搜索，没有语言限制。检索到667项研究(PubMed, n = 511;EMBASE, n = 156)。排除重复报告(n = 55)。对检索到的文章的所有标题和摘要都进行回顾，并以不同组织学亚型的特定方面为重点介绍数据。一般特点所有类型和亚型的激素活性腺瘤都可能有一个静默性的对应腺瘤。无功能性垂体腺瘤（NFPAs）的临床表现为典型的大腺瘤，但不总是如此，患者经常出现与肿块肿块效应相关的症状，如头痛、视觉障碍和/或颅神经功能障碍。当因无关的体征和症状接受MRI检查时，这些肿瘤也可以作为偶然发现，或者由于垂体柄受压导致垂体前叶激素缺乏或高泌乳素血症，而就医。最近已经发布关于偶发的NFPAs的管理指南。无功能性垂体腺瘤（NFPAs）也可以在不与蝶鞍相联系的情况下表现为鼻窦或鼻咽部肿瘤。在这种情况下，它们应该与发生在该区域的其他肿瘤类型如原发或转移性神经内分泌肿瘤或嗅神经母细胞瘤加以鉴别。表2总结了1071例垂体腺瘤(包括555例功能性腺瘤和516例静默性垂体腺瘤)中不同组织学类型的患病率。此外，Nishioka等人显示了使用广泛的细胞系转录因子来进一步将激素阴性腺瘤划分为确切的类型和亚型的价值。表2 在手术切除的垂体肿瘤中静默性垂体腺瘤的患病率。组织学类型 | 所有垂体瘤的百分比（垂体激素的免疫组化IHC） | 所有垂体瘤的百分比（垂体激素和转录因子的免疫组化IHC） | 静默性垂体瘤的组织亚型的百分比（垂体激素的免疫组化IHC） | 按组织与学亚型的静默性垂体瘤的百分比（垂体激素和转录因子的免疫组化IHC） | 侵袭性和复发性与静默性促性腺激素细胞腺瘤的差异 | 促新鲜激素细胞 | 28.2 | 35.6 | 99.3 | 99.5 | 不适用 | 零细胞腺瘤 | 11.1 | 0.6 | 100 | 100 | 更具侵袭性；较大的手术再干预发生率 | GH/PRL/TSH谱系 | 46.2 | 48.4 | 92 | 9.7 | 较大的治疗尺寸，较高的复发率 | 促肾上腺皮质激素细胞 | 14.5 | 17.5 | 32.9 | 44.4 | 肠胃巨腺瘤；显著的海绵窦侵袭；较高的复发率 |
要解决的问题是是否和如何管理静默性垂体腺瘤的将会随准确的病理诊断而改变。到目前为止，很少有研究报道考虑到完整的垂体激素和转录因子谱系的治疗结果，因为调节垂体发育的转录因子的免疫组化染色还没有得到广泛应用，大多数病理实验室仍然仅仅依靠垂体激素染色，而且往往是不完整的组合。不过，根据垂体激素和转录因子特征对垂体腺瘤的定义可能有助于预测病程和对辅助治疗的反应。
零细胞腺瘤和静默性促腺激素细胞腺瘤与之前的分类(22)不同，2017年WHO“蓝皮书”区分了零细胞腺瘤和静默性促性腺激素细胞腺瘤(SGAs)。零细胞腺瘤是一种排除性诊断，要求对所有腺垂体激素免疫阴性，且缺乏细胞类型特异性转录因子。零细胞腺瘤也可显示癌细胞变化，光镜下表现为大细胞，胞浆内密集地充满合并的嗜酸性颗粒，在超微结构上与大量线粒体相对应(图4A和4B)。这一组织病理学发现已被人认为是老化的垂体神经内分泌肿瘤的象征，而在包括激素阴性的垂体腺瘤队列中并没有与更强的进袭性行为相关。
图4.真正的零细胞腺瘤是由一致的、轻度不典型的细胞伴嫌色性细胞质组成。(A)一个例子显示与更常见的促性腺激素细胞腺瘤类似的窦状、乳头状和假乳头状结构(苏木精和伊红染色，10倍)。(B)一例伴嗜酸性颗粒状细胞质的大嗜酸粒细胞瘤(苏木精和伊红染色，20倍)。(C和D)根据垂体前叶激素免疫组化的不同的静默性垂体腺瘤亚型的患病率:静默性促性腺激素细胞腺瘤是最常见的，其次是零细胞腺瘤(根据WHO 2004年分类)、促肾上腺皮质激素细胞腺瘤和GH/泌乳素/TSH细胞腺瘤。新的分类使用免疫组化垂体前叶激素和转录因子谱显著减少了零细胞腺瘤的数量。
引入类固醇合成因子1 (SF1，通过核受体亚家族5组A，成员1基因编码)；在垂体病变诊断中免疫组化显示许多激素阴性的腺瘤实际上是静默性促性腺激素细胞腺瘤（SGAs）。零细胞腺瘤是否真的存在，或者这种诊断类别仅仅是方法诊断局限性的结果，受到质疑。即使没有垂体激素、α亚基、和SF1的免疫染色，参与垂体促性腺激素细胞分化的核受体超家族成员DAX1的表达(肾上腺发育不全临界区[adrenal hypoplasia critical region],X染色体上,基因1,剂量敏感性性反转基因[dosage-sensitive sex reversal]),也得到研究,显示临床定义的无功能性垂体腺瘤中有表达。无功能性垂体腺瘤（NFPAs）的术前鉴别诊断除了静默性垂体腺瘤外，还包括原发性无激素分泌性病变，如颅咽管瘤、鞍区副神经节瘤、鞍区神经母细胞瘤、鞍区神经细胞瘤、低级别神经内分泌肿瘤的转移、淋巴瘤和垂体柄的原发性肿瘤。因此，诊断性免疫组合应扩大到包括细胞角蛋白、S-100蛋白(可溶性于100%饱和硫酸铵溶液中，是施万细胞的（schwannian）、黑色素细胞的（melanocytic）或软骨细胞的（chondrocytic）肿瘤的标记物)和甲状腺转录因子-1(肺和甲状腺肿瘤的标记物)。与临床病史和神经影像学表现的相关性也是必须的(mandatory)。零细胞腺瘤与静默性促性腺激素细胞腺瘤（SGAs）的区别具有临床意义，因为零细胞腺瘤可能比静默性垂体腺瘤更具侵袭性。在对516例静默性垂体腺瘤患者的回顾性研究中，23.1%的静默性垂体腺瘤患者通过垂体激素免疫组化初步被归类为零细胞腺瘤。然而，免疫组化对垂体特异性阳性转录因子1;POU类1同位序列1基因编码的)、SF1, TPIT(由T-box转录因子的19基因编码),和雌激素受体-α(ERα)能在95%的患者中识别互相排斥的谱系特异性标志物（identification of mutually exclusive lineage-specific markers in 95% of the cases）,减少零细胞腺瘤亚型的患病率至 1%(图4C和4D)。与激素阴性但转录因子阳性的腺瘤相比，其余的真正的(genuine)零细胞腺瘤的预后较差。在另一项研究中，也是基于腺垂体激素和PIT1和SF1免疫化学(未研究TPIT)进行分类，静默性促性腺激素细胞腺瘤（SGAs）占静默性垂体腺瘤（SPAs）的74.4%。p27(细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1B)表达的缺失被认为是零细胞腺瘤的预后因素，零细胞腺瘤与静默性促性腺激素腺瘤（SGAs）相比，早期复发，海绵窦侵袭，Ki-67标记指数较高。虽然绝大多数的促性腺激素细胞腺瘤被临床定义为无功能性垂体腺瘤（NFPAs），但在体内和体外，大量病例中均显示出促性腺激素，主要是FSH，的分泌。在一组由激素阴性和促性腺激素细胞腺瘤组成的38例静默性垂体腺瘤患者中，术前血清中位LH/FSH比值为0.33:1,38例患者中有35例出现LH/FSH比值<1.0。体外培养基中也观察到FSH的优先分泌，中位LH/FSH比值与术前血清比值相似(0.32:1)。而肿瘤周围分泌LH和FSH的“正常”垂体细胞比例颠倒为3.6:1。因此，这些数据表明，高百分比的这些肿瘤释放FSH进入循环。与静默性促性腺激素细胞腺瘤（SGAs）相比，在临床功能性性腺瘤中发现血清LH/FSH比率更低(34)。在对118例手术切除的无功能亢进的症状的促性腺激素细胞腺瘤的回顾性研究中，48%的男性和25%的绝经前女性出现FSH和LH水平升高；孤立的FSH升高(13%)比孤立的LH升高(8%)更为常见。在对100例(男性79例，女性21例)促性腺激素细胞腺瘤的临床病理分析中，78%的男性被诊断为性腺功能低下，而高水平的睾酮未被描述。分别有19%和9%的男性观察到FSH和LH分泌过多(定义为比正常上限高出两倍以上)。相比之下，绝经前或绝经后妇女术前的FSH和LH均未升高。此外，33%的患者出现高泌乳素血症，这可能改变了血清促性腺激素水平。因此，循环LH和FSH水平有助于这些患者的术前诊断和术后监测。在男性中，大的鞍区肿块伴有FSH升高、不恰当的正常的LH、低睾酮水平或高LH水平，伴或不伴FSH升高、高睾酮水平，都指示促性腺激素细胞腺瘤。在绝经前妇女中，当FSH升高，LH低或正常，雌二醇明显升高，临床表现类似多囊卵巢综合征时，以大的多囊卵巢和月经异常为特征时，应怀疑是促性腺激素细胞腺瘤。对于绝经后的妇女，诊断可能更具挑战性，因为她们通常有高循环的促性腺激素，FSH高于LH水平。然而，发现FSH升高伴有低水平或低至正常水平的LH，并伴有一个非常大的鞍区肿块，这应提示该患者组可能是促性腺激素细胞腺瘤。在临床无症状(但有生化分泌)的静默性垂体腺瘤中，测量α-亚基也有助于术前诊断，因为在许多病例中，它可能是促性腺激素细胞亚型的唯一生化标志物。雌激素受体α（ERα）的作用已成为男性静默性垂体腺瘤患者的预后因素。低表达与男性静默性促性腺激素细胞腺瘤（SGAs）患者较早、较高的重复干预率有关。此外，在男性SGA患者中，ERα表达缺失和年纪轻是重复干预的良好预测指标。雄激素受体也经常在SGAs中表达；然而，它们的重要性尚不清楚。由于SGAs和激素阴性垂体腺瘤是最普遍的SPA亚型，与大多数其他类型相比，在治疗策略方面有更多的数据可用。多巴胺受体2型(D2R)和生长抑素受体(SSTR)的表达已经在促性腺激素细胞腺瘤和激素阴性的腺瘤中得到证实，这促使人们研究多巴胺激动剂和生长抑素类似物作为潜在的治疗策略。发现三分之二(12 / 18)腺瘤对ACTH、GH、泌乳素(PRL)和TSH免疫阴性患者有D2R mRNA表达。对9例存在肿瘤残留的患者分别给予≦3mg /周（wk）的卡麦角林治疗。治疗12个月后，56%患者的肿瘤缩小，而有D2R表达的患者的肿瘤缩小更为明显。在另一项研究中，9 例患者的静默性促性腺激素细胞腺瘤 (对GH、ACTH、 PRL、TSH免疫阴性，对LH、FSH、和/或α亚基阳性,>50%的细胞表达D2R)有术后肿瘤残留,3毫克/周卡麦角林引起9例病人中的6例出现> 25%引起肿瘤体积缩小。以色列的两个转诊中心最近报道了关于多巴胺激动剂在GH-和ACTH阴性的静默性垂体腺瘤成人患者中的辅助作用的历史队列分析。治疗组包括在发现术后肿瘤残留后开始多巴胺激动剂治疗的患者(n = 55)或在随访中出现肿瘤进展的患者(n = 24)。对照组(n=60)术后不给药。多巴胺激动剂的目标剂量为每天10毫克溴隐亭或每周2毫克卡麦角林，平均随访时间为8.8±6.5年。87.3%的在发现术后肿瘤残留后接受治疗患者，58.4%在出现肿瘤进展后接受治疗的患者，46.7%对照组的患者，达到了定义为肿瘤缩小或稳定的肿瘤控制。随访期间对额外手术和放疗的需求在预防性治疗下从46.7%下降到16.4%。临床对多巴胺激动剂的反应与D2R的表达没有相关性。这些令人鼓舞的结果启动了目前正在进行的评估卡麦角林对NFPAs影响的随机对照试验。最近完成了一项III期随机对照试验(ClinicalTrials.gov identifier, NCT03271918)，评估在未能通过手术治愈的ACTH阴性静默性垂体腺瘤患者中使用卡麦角林的情况，结果将很快公布。此外，正在进行的III期随机对照试验(ClinicalTrials.gov identifier, NCT02288962)评估卡麦角林对肿瘤体积变化的影响，包括作为术后残留或进展性疾病的初级治疗和辅助治疗。使用SSTR2激动剂奥曲肽的初步研究显示，对临床定义的NFPAs的肿瘤生长没有或几乎没有影响。最近，一项病例对照研究评估了长效奥曲肽在39例异质性静默性垂体腺瘤患者(76.5%对应于促性腺激素细胞或激素阴性类型)中术后残留的结果。结果显示，在平均37个月的随访期后，治疗组的26例患者中有21例(81%)的肿瘤残留稳定，而对照组的13例患者中有6例(47%)的肿瘤残留稳定。然而，两组患者的视野和垂体功能均未发生明显改变，并且在接受治疗的患者和对照组患者中均未发现肿瘤缩小的迹象。在该研究中，奥曲肽对肿瘤收缩的有限观察效果可能是由于SSTR5是SSTR的主要表达(84%)，其次是SSTR3(61%)，而SSTR2仅在46%的病例中表达。与活性的生长激素细胞腺瘤相比较，SSTR2在静默性垂体腺瘤中的表达也被证明较低，所有垂体激素的免疫阴性染色或仅糖蛋白激素(LH/FSH)阳性。对20例(18 例静默性促性腺激素腺瘤[SGA]和2例 激素阴性腺瘤)临床无功能性垂体腺瘤（NFPA），使用定量RT -PCR(qRT-PCR)评估SSTRs和作为与肢端肥大症患者生长激素抑制素类似物治疗反应相关的因子，细胞凋亡和细胞周期阻滞(cell-cycle arrest)的因子锌指蛋白(ZAC1)的表达，并与23例活性生长激素细胞腺瘤和5例正常垂体作比较。与活性的生长激素细胞腺瘤和正常垂体相比，激素阴性肿瘤和静默性促性腺激素细胞腺瘤（SGAs）中SSTR2和ZAC1表达降低，SSTR3表达升高。同样，其他研究表明，无论是免疫组化（IHC）研究还是mRNA水平，在激素阴性腺瘤和静默性促性腺激素细胞腺瘤（SGAs）中，SSTR3是主要的SSTR表达，而在另一组真正的零细胞腺瘤中，SSTR2表达缺失。然而，其他一些研究报道SSTR2在静默性促性腺激素细胞腺瘤（SGAs）和激素阴性腺瘤中的表达大于SSTR3或SSTR5。一项正在进行的II期随机对照试验正在评估帕瑞肽（pasireotide），这是一种在治疗临床定义的NFPAs中对SSTR1、SSTR2、SSTR3和STR5亚型有作用的多配体生长抑素类似物。PASSION-1(ClinicalTrials.gov identifier[标识], NCT01283542;评价帕瑞肽LAR治疗临床无功能性垂体腺瘤的疗效和安全性)是评价长效帕瑞肽作为临床无症状的大腺瘤患者的主要治疗方法。此外，有望很快得到一项II期随机对照试验(ClinicalTrials.gov identifier, NCT 01620138)比较卡麦角林和帕瑞肽对不同组织学类型且未通过手术治愈的静默性垂体腺瘤患者的疗效的结果。免疫检查点抑制剂广泛用于治疗几种类型的癌症，对垂体的损害是报道详细（well-described）的副作用。然而，一个问题是，它们是否可以用于治疗垂体腺瘤。细胞毒性T淋巴细胞抗原4(程序化细胞死亡1)及其配体(程序化细胞死亡配体1)是免疫的内在下调因子，经常在肿瘤微环境中过度表达。与临床无功能垂体腺瘤(激素阴性腺瘤和静默性促性腺激素细胞腺瘤[SGAs])相比，功能性垂体腺瘤中程序性细胞死亡配体1 mRNA和蛋白的表达和淋巴细胞浸润更为明显，这为检查点抑制剂治疗这些肿瘤提供了理论依据。静默性生长激素细胞腺瘤静默性生长激素细胞腺瘤是一种缺乏肢端肥大症临床和生物学特征的有GH免疫反应的肿瘤。在手术研究系列中，它们占所有垂体腺瘤的2% - 4%。虽然真正静默的生长激素细胞腺瘤患者术前GH和IGF-1水平正常，但其他患者临床表现为明显静默的，但血清GH不可被抑制（nonsuppressible），IGF-1水平升高(低语性腺瘤whispering adenomas)。在某些情况下，已经观察到体外生长激素分泌对GHRH兴奋呈阳性反应。临床上静默性生长激素细胞腺瘤也被描述为芳香烃受体相互作用蛋白突变的患者，芳香烃受体相互作用蛋白是一种与家族性孤立性垂体腺瘤相关的肿瘤抑制基因。对于临床定义为无功能性垂体腺瘤（NFPAs）的患者，术前应测量IGF-1(以及其他垂体功能生化指标)。静默性生长激素细胞腺瘤通常比其对应的分泌性腺瘤表达较少的GH ；然而，尚不清楚与它们分泌GH能力降低相关的机制。在非常低阳性率的患者中，我们定义阳性免疫染色的激素阳性细胞的数量并不清楚，已经使用>1%或>5%的阈值。此外，对转录因子的免疫染色在此类病例中尤其有价值，因为它有助于对GH/PRL的免疫染色几乎不呈阳性的垂体细胞和正常的包埋垂体细胞GH/PRL染色进行具有挑战性的鉴别诊断。分泌性生长激素细胞腺瘤可分为致密颗粒性生长激素细胞腺瘤(DGSAs)和稀疏颗粒性生长激素细胞腺瘤(SGSAs)。致密颗粒性生长激素细胞腺瘤(DGSAs)对生长激素、α亚基和低分子量角蛋白（low-molecular-weight keratin ）染色以核周模式（in a perinuclear pattern）呈弥散和强阳性（diffuse and strong positivity）。相反，稀疏颗粒性生长激素细胞腺瘤(SGSAs)通常表现为局灶性或弱的GH表达，无α-亚基表达，对低分子量角蛋白(纤维小体)有大量似核状的球状反应（substantial juxtanuclear globular reactivity ）。此外，DGSA出现散在的纤维小体（scattered fibrous bodies）时，可被称为中间型生长激素细胞腺瘤，其生物学结果可与致密颗粒性亚型相类似。区分这两种亚型很重要，因为分泌性稀疏颗粒性生长激素细胞腺瘤(SGSAs)通常更具进袭性，可能对生长抑素类似物治疗反应不佳。与功能性生长激素细胞腺瘤类似，静默性生长激素细胞腺瘤也可分为致密颗粒性生长激素细胞腺瘤(DGSAs)和稀疏颗粒性生长激素细胞腺瘤(SGSAs)。静默性生长激素细胞腺瘤比活跃性的生长激素细胞腺瘤更容易有稀疏的颗粒性结构。在一项回顾性研究中，对比21例静默性生长激素细胞腺瘤和59例分泌性生长激素细胞腺瘤，85.7%的静默性生长激素细胞腺瘤为稀疏颗粒性生长激素细胞腺瘤(SGSAs), 45.7%的临床活跃性生长激素细胞腺瘤为SGSAs, 且95%为大腺瘤，患者因肿块占位效应症状而转诊。IGF-1水平在正常范围。此外，与临床功能性生长激素细胞腺瘤相比，静默性生长激素细胞腺瘤在女性中更为常见，生长激素免疫反应细胞比例较低，且多为多激素(GH/PRL或GH/PRL/TSH)。没有观察到在增殖性标志物、Ki-67标记指数、肿瘤抑制因子p53表达或[使用Trouillas分类]预后分级方面，静默性和分泌性的生长激素细胞腺瘤存在差异。在之前的一项回顾性研究中也出现了类似的结果，在14年的时间里，通过手术切除的620例垂体肿瘤中，静默性生长激素细胞腺瘤占7例(1%)。尽管样本数较少，研究者得出结论，与分泌性生长激素细胞腺瘤相比，静默性生长激素细胞腺瘤在女性中更为常见，发病年龄更小，且体积更大，侵袭性更强，复发更早且更为频繁。在最近的单中心回顾性垂体腺瘤手术系列中，静默性生长激素细胞腺瘤占2%，静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(SCAs)占4.5%，静默性促性腺激素细胞腺瘤（SGAs）占18.9%。在他们的研究队列中，静默性生长激素细胞腺瘤比静默性促性腺激素细胞腺瘤（SGAs）小，出现在更年轻的年龄，并表现出明显的女性优势。经组织病理学分析，其表达GH，而表达PRL的占53%。在平均3.9年的随访后，近三分之一的静默性生长激素细胞腺瘤患者经历了肿瘤进展或复发，手术重复干预率或辅助放射治疗适应证与静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（SCAs）相似，但明显高于静默性促性腺激素细胞腺瘤（SGAs）。17例患者中有2例出现肢端肥大症(2例女性患者在随访期间IGF-1水平升高)。比较单纯静默性生长激素腺瘤与混合性生长激素/PRL腺瘤的临床和病理特征。虽然这些发现受限于小样本量，但具有单纯生长激素免疫谱系的肿瘤，更具体地说，颗粒稀疏的亚型，可能更大，更有侵袭性，并显示更高的复发率。最近证实在所有静默性生长激素细胞腺瘤中有SSTR2和SSTR5的表达(n = 21)；而SSTR2的表达明显低于对应的分泌性腺瘤组，且两组SSTR5表达相似。在另一个研究系列中，11例中观察到6例(50%)有SSTR2的表达；然而，没有分析SSTR5的表达。目前还没有关于生长抑素类似物治疗静默性生长激素细胞腺瘤的临床数据。静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤与其他垂体肿瘤类型相似，促肾上腺皮质激素细胞腺瘤既可以有功能也可以无功能。静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（SCA）是第一个被描述为一种独特的临床病理实体的静默性腺瘤亚型。SCAs的特征是缺乏库欣综合征的临床特征和正常的皮质醇动力学(完全静默性)或ACTH升高/异常皮质醇动力学(临床静默性)。由于缺乏皮质醇超量，正常垂体的正常部分不会出现Crooke玻璃样改变(即在正常或肿瘤性促肾上腺皮质激素细胞中积累核周围细胞角蛋白丝，导致苏木精和伊红染色上呈现玻璃样玻璃样表现[a glassy hyaline appearance on hematoxylin and eosin stains])。静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（SCA）在所有垂体腺瘤中占3% - 6%，在静默性垂体腺瘤中占10% - 20%，在所有促肾上腺皮质激素细胞瘤中占~40%。静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（SCA）有一系列的功能，其是否真的是静默性的一直受到质疑。20%至30%明显为SCAs的腺瘤患者报告术后获得性肾上腺功能不全，这可能表明这些肿瘤实际上能局部分泌足够的促肾上腺皮质激素来抑制正常促肾上腺皮质激素的分泌。最近一项前瞻性、精心设计的研究解决了这个问题。评价SCAs患者经蝶入路手术后的下丘脑-垂体-肾上腺轴与ACTH阴性患者的比较。他们纳入了在术前评估中既没有发现皮质醇缺乏也没有发现皮质醇过多的患者(用正常血浆促肾上腺皮质激素浓度和随机血清皮质醇水平≥12μg/dL来评估促肾上腺皮质激素缺乏;然而，动态测试如地塞米松抑制或午夜皮质醇没有得到评估)。在围手术期兴奋过程中，静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤患者的下丘脑-垂体-肾上腺轴兴奋的方式和程度与ACTH阴性的患者没有区别，提示这些肿瘤确实是无功能的。静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（SCA）通常表现为伴有肿块相关症状的大腺瘤。静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（SCA）患者比静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（SCA）和真正的零细胞腺瘤患者年轻。与静默性性腺激素细胞腺瘤（SGA）相比，静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（SCA）以女性为主，更常见的是巨(giant）腺瘤，更常伴有明显的海绵窦侵袭。无功能性垂体腺瘤（NFPA）患者T2加权垂体MRI序列中存在囊性和出血性成分,可能指向促肾上腺皮质激素细胞亚型。在最近的一系列回顾性研究中，所有静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（SCA）患者的T2加权MRI扫描都观察到囊性成分，包括大囊性和微囊性成分。相比之下，在76%的静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（SCA）患者中发现了多个微囊，而在促性腺激素细胞腺瘤（SGAs）患者中仅发现5%(图5A和5B)。临床静默性垂体大腺瘤中存在多个微囊肿，预测SCA的敏感性为76%，特异性为95%)。在静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤患者中，这些MRI表现与病理检查中的假乳头特征也有相关性。所有具有假乳头特征（pseudopapillary features）的肿瘤在T2加权MRI序列上表现为多发微小囊肿。少数T2加权MRI序列显示无多个微囊肿的患者在静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（SCA）的病理检查中没有假乳头状特征。
图5.静默性促肾上腺皮质激素腺瘤的垂体MRI扫描。(A) T1加权MRI序列和(B) T2加权MRI序列，可识别多个微囊肿。静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的特征包括鞍旁结构的扩展、鞍底的侵袭、囊性和出血性改变。囊性静默性ACTH腺瘤2型侵袭斜坡和岩尖，并向上延伸至第三脑室。(C)轴位增强CT扫描。(D)组织学上，病变呈乳头性结构(苏木精和伊红染色，20被)。(插图)少数肿瘤细胞表达ACTH(免疫过氧化物酶染色，20倍)。促肾上腺皮质激素细胞腺瘤可分为两种亚型:1型静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（SCA）(致密颗粒性)和2型静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（SCA）(稀疏颗粒性)。1型SCAs与同库欣相关的微腺瘤难以区分，并表现出强烈的ACTH免疫反应性。2型SCAs类似罕见的嫌色促肾上腺皮质激素细胞腺瘤，表现出弱的局灶性ACTH免疫反应活性(图5C和5D)。在这种情况下，免疫染色阳性的低分子量角蛋白和TPIT将有助于确诊。为了完善功能性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤和静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的鉴别诊断，Thodou等人提出对半乳糖凝结素-3（galectin-3）的评估。根据他们的经验，80%的静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（SCA）缺乏半乳糖凝结素-3的表达，而半乳糖凝集素-3在有激素活性的腺瘤中一致存在，其中包括一例Crooke细胞腺瘤患者，这是一种罕见的、据报道具有进袭性的促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的变异，显示50%的肿瘤细胞中有CRooke玻璃样变。静默性Crooke细胞腺瘤在成人和儿童中都有描述。2型静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（SCAs）似乎比1型静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（SCAs）更为常见，并且与1型SCAs相比，2型SCAs倾向于显示更多的调节细胞侵袭、迁移和增殖的因子的表达，如成纤维细胞生长因子受体-4、基质金属蛋白酶-1（matrix metalloproteinase-1）和β1-整合蛋白（β1-integrin）。剩下的问题是，为什么合成ACTH的肿瘤不会引起相关的临床综合征。已经提出的理论之一是，功能性分泌ACTH的腺瘤或静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（SCAs）在垂体中的细胞起源有不同的位置。与库欣病相关的SCAs可能来自垂体前叶的ACTH阳性细胞，而SCAs可能来自中间部分（the pars intermedia）的产生阿黑皮素原(proopiomelanocortin，POMC)细胞，这些细胞反过来显示分泌ACTH的能力低。静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（SCAs）来自具有促性腺激素和促皮质激素特征的中间叶细胞的假设是基于之前的电子显微镜和与18例促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（SCAs）队列中与促性腺激素细胞谱系一致的转录因子免疫阳性的证明。然而，这一发现并没有在随后的研究中得到证实，需要进一步的研究。也有人提出，SCAs主要分泌高分子量（high-molecular-weight）的ACTH，它可以在受体水平上与正常的ACTH(1 - 39个氨基酸)竞争。其他被提出的机制包括ACTH的细胞内降解增加和从细胞膜细胞外泌激素的失败(failure of exocytosis of hormone)。一个有吸引力且目前最有可能的，假设是库欣病的临床表现依赖于促肾上腺皮质激素细胞中的原激素POMC（阿黑皮素原）的加工（processing）。激素原转化酶1/3 (Prohormone convertase1/3，PC1/3)参与POMC翻译后加工（the post-translational processing ）为成熟且具有生物活性的ACTH。研究表明，与库欣病相关的促肾上腺皮质激素细胞腺瘤相比，SCAs中PC1/3表达下降与PC1/3基因下调相关。PC1 /3阴性和ACTH阳性SCA的免疫组化特征如图6所示。在术前血浆ACTH平均水平升高但血清皮质醇水平正常的SCAs患者中，使用qRT-PCR检测POMC表达与引起库欣病的促肾上腺皮质激素细胞腺瘤相似，比激素阴性腺瘤高出数百倍。相比之下，库欣病患者的PC1/3表达量是SCAs患者的30倍。研究者认为，在SCAs患者中观察到的ACTH血浆水平升高可以反映ACTH血浆免疫测定检测到的循环POMC的增加。
图6.静默性促肾上腺皮质激素腺瘤:非侵袭性大腺瘤。(A)轴位对比增强T1加权序列。(B)组织学切片片状和腺泡，细胞中等大小均匀一致，胞浆嗜碱性(苏木精和伊红染色，20倍)。(C) ACTH呈弥漫性表达(免疫过氧化物酶染色，10倍)。(D)肿瘤细胞显示转录因子TPIT的核表达(免疫过氧化物酶染色，10倍)。(E)肿瘤细胞中未见PC1/3表达(免疫过氧化物酶染色，10倍)。另一个有趣的问题是，在多年不活跃后，SCAs如何演变成库欣病。1985年，在对一名最初临床确诊为无功能性垂体腺瘤（NFPA）的患者进行了18年随访后，首次报道了SCA向库欣病的转变。最近，3.9%的SCAs报告有肿瘤表型的变化，从SCA到库欣病，也可从库欣病到SCA，转变时间为1 - 7年。通过免疫化学和qRT-PCR分析了3例从SCA向库欣病转变患者两个阶段的组织标本中PC1/3的表达。3例患者在SCA初始表现阶段PC1/3表达为阴性或弱表达，但在库欣病复发检测时从同一患者获得的组织标本中检测到强表达。这些发现强调了PC1/3作为“静默性”促性腺激素细胞腺瘤的主要潜在机制之一的作用(图7)，并可能提供与其他静默性垂体腺瘤（SPA）亚型相关的机制的信息。
图7.促肾上腺皮质激素腺瘤静默的机制。PC1/3活性的降低降低肿瘤细胞ACTH的产生，尽管POMC水平增加。与激素阴性腺瘤相比，在库欣病(CD)和静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（SCAs）患者垂体瘤标本中POMC基因表达升高;然而，库欣病患者中PC1/3的转录水平是促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（SCAs）患者的30倍。
为了寻找复发的预测因子，我们回顾了最近对SCAs的系列回顾研究，并将其结果与患有SGAs的患者队列进行了比较。与静默性促性腺激素细胞（SGAs）相比，静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（SCAs）的大小和侵袭性相似，但复发率明显更高(36% 相比 10%)，同时需要辅助放疗的静默性促性腺激素细胞（SGAs）肾上腺皮质激素细胞腺瘤（SCAs）患者数量也较多(18% 相比 3%)。在这个系列中，复发性静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（SCAs）的患者都无囊性肿瘤(根据MRI T2信号定义为液体含量为>50%的肿瘤)。研究者得出结论，较少的囊性肿瘤和较高的术前ACTH水平是与复发密切相关的特征。另一项大型回顾性分析比较了75例静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（SCAs）和1726例ACTH、PRL和GH免疫染色阴性的腺瘤(未报道LH/FSH染色)。研究者们能够证明SCAs在平均3年的随访后更有可能有海绵窦的侵袭和更大的进展和/或复发率。与其他静默性垂体腺瘤（SPA）相比，经蝶窦入路手术后静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（SCAs）的复发期较短，立体定向放射外科治疗后腺瘤进展率和垂体功能低下发生率较高。后一项回顾性多中心研究评估立体定向放射外科治疗对50例SCAs患者和307例其他SPA亚型患者的效果，这些患者至少接受过一次蝶窦手术。影响肿瘤进展率的因素是存在ACTH的染色和边缘剂量。因此，有人建议，对静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（SCAs），可以考虑提高边缘剂量以获得更好的肿瘤控制机会。最近的两项回顾性研究发现，在静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（SCAs）的初始或再次治疗（primary or secondary treatment ）后，没有预测复发的关键危险因素。一项单中心回顾性研究对108例手术切除的静默性垂体腺瘤进行长达15年的随访。在他们的病人中，有22%需要进一步的治疗，要么是第二次手术，要么是放射治疗。决定复发的因素是存在残留的肿瘤、肿瘤的生长速度(>80 mm3/年)和鞍上伸展。相反，根据垂体前叶激素免疫染色分类的SPA类型并不是需要二次治疗的预测因素。然而，在所研究的静默性垂体腺瘤中静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的百分比仅为3%，限制了对这些结果的解释。在另一项来自两个英国转诊中心的回顾性研究中，评估了在初始治疗后出现肿瘤再生长的静默性垂体腺瘤患者(17% ACTH染色呈阳性)，腺瘤垂体前叶激素免疫染色情况并不是肿瘤进一步再生长的重要因素。女性性别和治疗方式是重要的危险因素;保守监测组(63%)的继发性再生长的发生率高于手术组(36%)、放疗组(13%)或手术/辅助放疗组(13%)的继发性再生长的发生率。使用qRT-PCR方法评估8例静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（SCAs）中SSTRs和D2R的表达，并与15例ACTH阴性的静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤和12例与库欣病相关的促肾上腺皮质激素细胞腺瘤进行比较。静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（SCAs）和分泌性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的D2R的 mRNA水平低于ACTH阴性的静默性垂体腺瘤。SCAs中SSTR1的mRNA水平高于其他两组，SCAs中SSTR2的mRNA水平高于分泌性促肾上腺皮质激素腺瘤，而SSTR3的水平在所有组中均较低且相似。与分泌性促肾上腺皮质激素腺瘤相比，检测不到SCAs中SSTR4水平，而可检测到SSTR5水平，但较低。在另一项研究中，与零细胞腺瘤(在该研究中定义为激素-、SF1-和PIT1-阴性样本;n=10)相比，15例SCAs的SSTR2免疫反应评分较高；与SGAs相比，SSTR5的免疫反应评分较高(n = 110)。SSTR3在所有类型的静默性垂体腺瘤中都有大量表达，其中包括SCAs。关于多巴胺激动剂，特别是生长抑素类似物在SCAs治疗策略中的潜在应用，这些发现的意义尚未确定。目前PASSILCORT(帕瑞肽 LAR治疗静默性促性腺激素细胞性垂体瘤；ClinicalTrial.gov identifier, NCT02749227)，一项II期随机临床试验正在进行中，目的是评估长效帕瑞肽治疗存在残留或复发肿瘤的静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤患者的结果。静默性促甲状腺激素细胞腺瘤虽然有越来越多的促甲状腺激素细胞腺瘤得到认识，其仍然是罕见的。这些肿瘤占单中心垂体腺瘤手术的3.5%，且大多数肿瘤临床上为静默性。本系列研究中最相关的发现是与日本的另一个大型回顾性研究系列比较(表3)。在这两个系列中，超过（>）50%的静默性促甲状腺激素细胞腺瘤表现向鞍外伸展，最常见的症状是视觉障碍和头痛。当TSH表达腺瘤患者出现甲状腺功能亢进时，其症状往往比原发性甲状腺功能亢进的患者轻。在免疫组化（IHC）上，促甲状腺激素细胞腺瘤通常表现出不同的TSHβ蛋白表达和α-亚基表达。在一些病例中，曾描述过PIT1的核表达及其与GATA结合蛋白-2的共表达(coexpression)。TSHβ表达细胞的百分比差异很大，从1%到90%，在甲状腺功能亢进症患者中表达明显较高。此外，在该系列研究中，84%的患者表达其他激素，在分泌亚群和静默亚群之间没有实质性差异。此外，在术前和术后的影像学表现、术后并发症或复发率上也没有发现差异。三分之一的患者在平均80个月的随访后复发;；然而，没有被认同的一致的复发标志物，在表达TSH的细胞百分比或Ki-67指数方面没有显示出差异。在静默性促甲状腺激素细胞腺瘤中，SSTR2和SSTR5的免疫反应性分别为89%和78%，与激素活性腺瘤的免疫反应性无显著差异。分泌TSH的腺瘤一般对生长抑素类似物治疗显示良好的激素和肿瘤大小反应。由于静默性促甲状腺激素细胞腺瘤也表达SSTRs，如个别病例所见，手术后残留肿瘤的生长抑素类似物的治疗可能是一种可行的选择。
表3.分泌性和静默性促甲状腺激素细胞腺瘤的临床资料比较
静默性泌乳素细胞腺瘤临床上表现为静默性泌乳素细胞腺瘤是罕见的。更为常见的是，免疫组化（IHC）中阳性的PRL表达是所遇到的静默性混合生长激素细胞-泌乳素细胞腺瘤的特征，这是生长激素细胞腺瘤的一种形态学变异。根据德国垂体肿瘤登记，静默性垂体腺瘤中静默性泌乳素细胞腺瘤的患病率为1.65%，多数属于稀疏颗粒亚型。最近的一项回顾性静默性垂体腺瘤的手术研究系列显示其患病率较低，仅为0.6%。然而，在尸检中发现的微腺瘤中，大约有一半呈PRL阳性。PIT1-阳性多激素腺瘤以前称为静默性腺瘤III型，PIT1阳性多激素腺瘤定义为一致表达PIT1的多激素病变。PIT1阳性多激素腺瘤为单态的（monomorphous）；其通常表达一种或多种PIT1谱系的激素，只有一小部分是激素阴性的(图8)。PIT1阳性多激素腺瘤是一种独特的实体，据报道具有进袭性行为(aggressive behavior.）。单中心回顾性系列观察到，在13年间切除的垂体肿瘤中，静默性亚型3腺瘤的患病率为0.9%。其分类是基于垂体前叶激素的超微结构特征、组织学特征和免疫反应性。所有肿瘤都为大腺瘤，60%表现有侵袭的影像学特征，在51个月的中位随访中，疾病持续或复发率>50%。这些肿瘤往往发生在较年轻的病人，往往不是静默性的，并可表现出激素超量的临床症状。在他们的研究中，30%的患者表现为激素功能亢进，或是生长激素超量(5 / 27)，或是大量的高泌乳素血症(3 / 27)，2例名患者明确诊断为多发性内分泌瘤1型综合征。在另一组25例静默性腺瘤3型的回顾性研究中，大约1 / 3的患者中也存在大量的激素超量，包括17%的甲状腺机能亢进，8%的肢端肥大症，4%的显著高泌乳素血症。在该系列研究中，有2例年龄小于30岁并同时伴有高泌乳素血症和甲状旁腺功能亢进的患者报告与多发性内分泌瘤1型综合征的相关性。
图8.一例多发激素PIT1腺瘤，该类型表现为典型的弥漫性、实性结构。(A)由胞浆嗜酸性的上皮样细胞组成，细胞核增大，核仁明显(苏木精和伊红染色，40倍)。(B)部分细胞表达PRL(免疫过氧化物酶染色，40倍)。(C)少数肿瘤细胞TSH β -亚基阳性(免疫过氧化物酶染色，40倍)。(D)普遍存在转录因子PIT1的核表达(免疫过氧化物酶染色，20倍)。
进袭性静默性垂体腺瘤一个专家小组最近提出了定义进袭性腺瘤的临床和病理标准。这些标准也适用于罕见情况下发展为转移性肿瘤的静默性垂体腺瘤。替莫唑胺是第一个在进袭性垂体肿瘤中显示出实质性反应率的化疗药物。对替莫唑胺的反应可能依赖于O(6)-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)的免疫表达，MGMT是一种DNA修复蛋白，通过去除烷基（the alkyl group）和诱导对替莫唑胺的耐药抵抗作用。垂体肿瘤中MGMT的低免疫表达与替莫唑胺的高应答率有关。到目前为止，很少有关于替莫唑胺用于出现进袭性静默性垂体腺瘤或在诊断为静默性垂体腺瘤后数年发展为垂体癌的患者的报告。在45例不同组织学亚型的静默性垂体腺瘤中评估MGMT的免疫表达，其表达程度(低表达定义为≦50%免疫染色的腺瘤细胞，高表达为>50%免疫染色的腺瘤细胞)与肿瘤的进袭性相关。50%进袭性静默性垂体腺瘤中MGMT表达较低，而无进袭性的静默性垂体腺瘤中MGMT表达为24%。此外，在23例静默亚型3腺瘤中评估MGMT免疫反应性；其中的78%无MGMT免疫反应性，17%显示<25%的肿瘤细胞有免疫反应性，且所有肿瘤都无高免疫反应性(>50%)。这些发现表明，MGMT低表达的进袭性静默性垂体腺瘤可能是替莫唑胺治疗的潜在候选者；然而，欧洲内分泌学会最近的一项调查显示，一般而言，静默性垂体肿瘤对替莫唑胺的反应比分泌性垂体肿瘤要少，与MGMT表达状态无关。无论功能状态如何，与激素阳性垂体腺瘤相比，激素阴性垂体腺瘤更可能显示高MGMT表达(>50%阳性细胞)。从大量进袭性垂体瘤队列(n = 166)中另一项有趣的发现是，起初的静默性促肾上腺皮质激细胞腺瘤或生长激素细胞腺瘤进化为临床功能性肿瘤的比例很高(26%)，再次强调了垂体腺瘤的连续功能谱。未来前景识别预测肿瘤行为的细胞标志物是垂体病理学的“圣杯（holy grail）”。对细胞增殖和凋亡标志物在预测静默性垂体腺瘤的复发中的作用也进行了研究。高Ki-67和TUNEL标记指数、磷酸化AKT(丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶)、磷酸化MAPK (p44/42 MAPK)和PTTG1(垂体肿瘤转化1)免疫染色与肿瘤早期复发有关。此外，高磷酸化的环AMP反应元素结合蛋白和ZAC1表达与复发呈负相关。在另一项对74例静默性垂体腺瘤的研究中，其中包括静默性促性腺激素细胞腺瘤（SGAs）和激素阴性腺瘤，Ki-67指数与肿瘤大小和肿瘤复发显著相关，提示Ki-67是这些亚型生物行为的一致标记物。利用Ki-67免疫化学方法评估肿瘤增殖已被广泛应用，并推荐作为静默性垂体腺瘤评估的一部分。最近提出的用于静默性垂体腺瘤侵袭性的生物标志物是埃兹蛋白（ezrin， EZR)。EZR编码ezrin，也被称为绒毛蛋白2（villin-2）或细胞绒毛蛋白（cytovillin），这是一种介于质膜和肌动蛋白细胞骨架之间（between the plasma membrane and the actin cytoskeleton）的蛋白质，此外也涉及调节肿瘤细胞的生长和转移能力。侵袭性静默性垂体腺瘤显示EZR mRNA和ezrin蛋白表达水平明显高于非侵袭静默性垂体腺瘤。TGF- β /Smad信号可能与静默性垂体腺瘤的发生和侵袭性有关。TGF-βTGF信号通路参与了细胞增殖、分化、迁移、凋亡和上皮间质转化（epithelial–mesenchymal transition ）等许多关键过程。TGF-β受体2型的低表达可能与静默性垂体腺瘤的侵袭性有关，因为研究显示，与非侵袭性静默性垂体腺瘤和正常垂体组织相比，侵袭性静默性垂体腺瘤中TGF-β受体2型的蛋白和mRNA水平显著降低。此外，TGF-β受体2型mRNA水平与增殖细胞核抗原呈负相关，而增殖细胞核抗原在该队列中被证明在侵袭性静默性垂体腺瘤中显著较高。为了进一步研究TGF-β /Smad信号通路在静默性垂体腺瘤的肿瘤发生中的作用，我们通过免疫化学方法检测了161例静默性垂体腺瘤患者的Smad3和磷酸化Smad3蛋白水平，其中包括59例侵袭性(36.6%)病灶和102例非侵袭性(63.4%)病灶。与之前的研究结果一致，侵袭性静默性垂体腺瘤患者的Smad3和磷酸化的Smad3蛋白水平明显低于非侵袭性静默性垂体腺瘤患者，且与Ki-67指数呈负相关。结论静默性垂体腺瘤是一种具有挑战性的肿瘤诊断类型。“垂体小组”的密切合作对精确诊断和对病人的最佳治疗是必不可少的。为了更好地服务于这一独特的患者群体，我们需要评估新的分类、新的预后标志物、新出现的影像学和治疗方法。
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