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准备迎接新生命的到来应该是人生中最快乐的时光之一，然而，现在不孕不育已经成为一个非常常见的问题，根据世界卫生组织2023年发布的报告，全球约六分之一人口患有不孕不育症。据国家卫健委相关部门统计，我国2016年约有近4500万不孕不育症患者，而且每年以数十万的速度递增。目前，全国有育龄夫妇大约2.4亿人，不孕不育发生率大概在15-20%之间，也就是说，每六对育龄夫妻中可能就有一对不孕不育。 女性不孕的原因通常包括输卵管梗阻等输卵管疾病、子宫疾病、卵巢疾病和内分泌系统紊乱等等；男性不育的原因可能包括生殖道梗阻，通常因生殖道损伤、睾丸产生的激素异常以及精子功能和质量异常等等。现在越来越多的研究发现，人体似乎存在肠道-性腺轴，肠道菌群和生育能力之间似乎存在着一些密切的联系，肠道菌群在生殖功能中发挥着重要作用。
肠道菌群的来源 人体携带有数以万亿计的微生物，其中大多数存在于肠道，而其它存在于口腔、皮肤和生殖道等部位，使得人体成为一个充满生态系统的星球。每个人的微生物群落都是独一无二的，就像指纹一样。那么，它们起源于哪里呢？ 婴儿的出生是肠道菌群获得和传播的第一种形式。最初的微生物来源主要取决于分娩方式：阴道分娩的婴儿通过母亲的产道时，可以获得来自母亲阴道的菌群；而通过剖腹产分娩的婴儿主要获得来自母亲皮肤的菌群。它还会通过皮肤接触和母乳喂养接触其它细菌和有机体。 暴露于这些微生物可以被称之为“播种”。细菌“播种”与孩子的生理发育有关。随着儿童与外界接触，其菌群组成受到出生和生长环境、自然、营养、家庭其它成员、宠物等因素的影响。微生物在胃肠道定植并迅速繁殖，随着婴儿与其他人，特别是家庭成员的接触，细菌在出生后继续“播种”给新生儿。细菌“播种”也可通过宠物和儿童早期生活环境发生。在出生后和生命的前三年，胃肠道首先由兼性厌氧菌主导，随着儿童过渡到添加辅食，这些细菌随后被专性厌氧菌所取代。 有些动物与人类共享相似的菌群，罗斯氏菌、栖粪杆菌、拟杆菌、普雷沃氏菌和瘤胃球菌是在人类，狗和猫身上都发现的共生菌，而肠炎沙门氏菌、肠致病性大肠杆菌、空肠弯曲杆菌和艰难梭菌引起的肠道感染可在动物和人类之间传播。人类和动物之间的相互作用也导致了抗生素耐药性的不断传播。因此，共生细菌有可能从动物传播给人类，反之亦然。与宠物和农场动物的互动也是获得肠道菌群的一个来源。 食物中也含有可以构成肠道菌群的微生物。母乳每天为婴儿提供约800万个肠道细菌，人类每天从食物中摄入约100万至10亿个微生物。益生菌、益生元和合成元也会影响肠道菌群。 益生菌是摄入足够数量，能够对宿主健康产生有益作用的活性微生物，主要是双歧杆菌、乳酸杆菌、乳球菌和链球菌等，通常作为食物补充剂或与某些食物一起食用。益生元是富含膳食纤维的食物，可以支持人体肠道有益微生物的生长。当两者结合在一起时，就是合生元。 在益生菌的众多益处中，最重要的是参与肠道正常菌群的发育，以确保入侵者和负责机体正常功能的细菌之间的平衡。益生菌可以在药物治疗后恢复肠道的正常菌群。益生元（洋蓟、芦笋、香蕉、浆果、菊苣、大蒜、绿叶蔬菜、豆类、洋葱、西红柿以及大麦、谷物、亚麻籽、燕麦等）可以调节肠道细菌的生长，它们选择性地促进宿主肠道有益微生物的生长，并改变肠道环境，使正常菌群可以毫不费力地生长和繁殖，但不利于肠道病原体。
肠道菌群的破坏 肠道菌群组成受到许多因素的干扰，这些因素可以改变或破坏肠道菌群的组成和功能。肠道菌群在一生中处于不断变化的状态，在健康和疾病中发挥重要作用。肠道菌群与人体代谢、营养、生理和免疫功能密切相关。肠道菌群的破坏是影响宿主代谢的关键环境因素之一，在糖尿病、肥胖、肠易激综合征和炎症性肠病等疾病中发挥作用。婴儿肠道菌群在2岁或3岁左右达到稳定状态，肠道菌群是否会在破坏后恢复到以前的状态取决于破坏的程度、与其它微生物的接触以及菌群的组成。 食物是影响肠道微生物丰度和多样性的因素之一。某些食物通过影响肠道菌群，从而影响总体健康状况。据研究，低FODMAP（可发酵低聚糖、双糖、单糖和多元醇）饮食，比如乳制品、水果、蔬菜、蛋白质、坚果和种子、谷物等，可增加肠道中的放线菌，而高FODMAP饮食会减少这些细菌，从而导致产气。奶酪可增加双歧杆菌的丰度，还可减少拟杆菌和梭菌的数量，其中一些细菌是肠道感染的罪魁祸首。食品添加剂、高倍甜味剂以及茶、咖啡、浆果和一些蔬菜中的多酚类物质也可以积极或消极地影响肠道微生物的多样性。 此外，药物是肠道微生物组成的重要调节剂。许多常用药物可以改变肠道菌群的组成、功能和丰度。据报道，血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂、β受体阻滞剂、泻药、降脂他汀类药物、二甲双胍、质子泵抑制剂和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类抗抑郁药，均可调节肠道菌群。比如，荷兰的一项研究报告称，使用质子泵抑制剂可减少肠道微生物的多样性。 另一种应用广泛，对肠道微生物具有调节作用的药物是二甲双胍，它用于控制血糖水平，预防糖尿病患者的并发症，比如肾损伤、失明和性/勃起功能障碍。虽然它的作用方式还不完全清楚，但据报道它会引起肠道菌群的变化。与对照组相比，使用二甲双胍会导致80多种细菌发生变化。二甲双胍的使用导致大肠杆菌显著增加和Intestinibacter菌的减少。此外，研究还报告说，三分之一的使用二甲双胍的人群患有胃肠道疾病，比如腹泻、腹胀和恶心，这是由大肠杆菌数量增加引起的。 除了二甲双胍和质子泵抑制剂外，其它常用药物，比如泻药、他汀类药物、抗抑郁药和阿片类药物，也被报道会影响肠道菌群。服用泻药的患者拟杆菌增加，这与服用聚乙二醇的小鼠相似。同样，给11名胃肠道细菌感染的患者服用由新霉素、万古霉素和甲硝唑组成的广谱抗生素5天，肠道菌群组成和多样性发生了不可忽视的变化，抗生素干预后一个月发生的变化最大。具体而言，肠杆菌科在抗生素治疗后第7天仍处于优势地位。到第30天，毛螺杆菌科、肠杆菌科和瘤胃球菌科的数量大大减少，但在抗生素后第90天最终恢复到原来的状态。侵袭性微生物的进入，会成功地在肠道定植，并与正常菌群竞争空间和营养，可能导致常驻菌群的减少。 肠道菌群的免疫调节作用 由于许多因素会破坏人体肠道菌群，因此几乎不可能定义一个健康的肠道菌群。这种巨大的可变性可能导致某些共生微生物变得具有致病性。机会性侵入可导致感染和炎症。健康的肠道菌群在受到破坏后会恢复到原来的状态。
免疫系统与肠道微生物保持恒定的共生关系，维持一种平衡状态。肠道菌群控制着宿主的生理和代谢功能，参与肠道免疫细胞的成熟和维持体内平衡，并在应对入侵时发挥强大的免疫调节作用。肠道菌群与宿主免疫系统之间的相互作用不可否认地影响炎症和葡萄糖耐量。肠道菌群在CD4+辅助性T细胞的成熟中发挥重要作用，而这一细胞通过产生促炎细胞因子对宿主防御和自身免疫性疾病的发生至关重要。肠道的某些共生细菌负责诱导调节性T细胞。此外，免疫球蛋白和先天性淋巴样细胞的发育也依赖于这些微生物。 给小鼠补充嗜黏蛋白阿克曼氏菌可以抑制代谢性炎症。嗜黏蛋白阿克曼氏菌是一种常见的肠道细菌，它通过抑制炎症途径、内质网应激和胰岛素反应组织中的脂肪生成来调节宿主免疫反应，从而改善胰岛素作用和葡萄糖耐量。嗜黏蛋白阿克曼氏菌也可保护肠道免受侵袭和感染。除此之外，补充嗜黏蛋白阿克曼氏菌还使α-生育酚和β-谷甾醇的水平增加。 饮食中缺乏膳食纤维会使肠道菌群依靠宿主分泌的黏液糖蛋白作为营养来源，也就是开始降解黏液屏障，这会导致炎症和对入侵的易感性增加。黏液屏障由抗菌肽和免疫球蛋白组成，潜在的微生物必须成功绕过它们才能引起感染。结肠黏液屏障的损耗可以作为膳食纤维摄入减少的反应。富含膳食纤维的饮食有助于肠道正常菌群的生长。肠道菌群和生理的破坏与疾病的发生有关，包括宿主对病原体、炎症性肠病和结肠癌的易感性。成功治疗肠道菌群失调可负向调节炎性小体并抑制免疫系统激活。肠道菌群可确保黏液分泌和产生的平衡。在结肠炎小鼠模型和溃疡性结肠炎患者中，黏液产生失衡导致肠道炎症，并促进共生菌进入和侵入内黏液层。
在平衡的系统中，吞噬细胞被隔离在固有层内。这对于确保免疫系统对共生细菌保持无反应状态是必要的。只要上皮屏障不受损，吞噬细胞就不会被激活。然而，一旦检测到入侵者/病原体，免疫系统就会通过一连串的过程被激活。 鼠伤寒沙门氏菌和铜绿假单胞菌通过诱导促炎IL-1β来促进caspase1（白介素-1转换酶）的激活。激活时，caspase 1可切割无活性的炎症细胞因子IL-1β和IL-18，并将其转化为活性形式。细胞因子因此激活其它免疫细胞攻击和抵御入侵的病原体。 越来越多的证据表明，肠道菌群参与调节T淋巴细胞。一些研究也表明，B细胞的发育发生在肠道黏液中，并由生活在肠道中的共生微生物的信号所控制。肠道微生物也可能通过刺激先天性淋巴细胞产生IL-22来正向调节先天免疫。IL-22的产生可能取决于肠道共生菌或其代谢物，因为无菌小鼠缺乏产生IL-22的能力。缺乏IL-22产生细胞的小鼠比对照组更容易感染柠檬酸杆菌。因此，依赖于肠道菌群的IL-22的产生对于防止病原体入侵至关重要。 总之，肠道微生物可能通过刺激先天性免疫细胞激活IL-22的产生来调节宿主防御。肠道菌群也可以抑制肠系膜缺血/再灌注损伤中的中性粒细胞胞外诱捕网的形成，同时通过增强中性粒细胞积累来确保免疫警戒性。
某些肠道微生物可以调节T淋巴细胞的产生，而T淋巴细胞在某些疾病的发病机制中发挥重要作用。Th17细胞的分化是由分节丝状菌的定植来诱导的，这可以保护细胞免受柠檬酸杆菌的侵袭。越来越多的证据表明，Th17细胞在调节肠道免疫反应中起着至关重要的作用，并且能够抵御某些病原体。分节丝状菌是寄生于宿主回肠上皮的共生微生物，它们附着到吸收性肠上皮表面，但不会引起炎症反应。尽管分节丝状菌在人类中的存在仍有争议，但一些研究已经报道了从人类肠黏膜中分离出具有代表性的成员，比如真杆菌、普雷沃氏菌、罗斯氏菌、埃希氏菌和克雷伯氏菌。 此外，免疫细胞对入侵病原体的过度反应可能导致宿主肠黏膜的损伤。调节性T细胞可调节免疫反应的强度，以防止宿主损伤。调节性T细胞的产生是由肠道菌群所诱导的。因此，肠道菌群可调节宿主的免疫保护。研究表明脆弱拟杆菌在促进产IL-10的调节性T细胞中起着至关重要的作用，它可以抵御肝螺旋杆菌对宿主的入侵，并降低鼠伤寒沙门氏菌感染的严重程度。 肠道细菌也在IgA和CD4+ T细胞的产生中发挥作用，这些免疫细胞针对特定抗原发挥作用。肠道菌群调节适应性免疫反应的确切作用和机制仍在研究中，但根据不同研究的证据，肠道黏膜上的共生生物在激活各种免疫细胞方面发挥重要作用，这些免疫细胞作为抵御入侵者的屏障，防止上皮被入侵和破坏；它们也有助于清除病原体。至少可以肯定地说，肠道菌群释放的微生物分子可以增强宿主的防御反应。 总之，共生微生物可以保护宿主免受病原体入侵，预防感染，限制感染的严重程度，并在肠道感染时参与病原体清除。此外，它们在上调和下调免疫细胞中发挥重要作用，对维持体内平衡至关重要。 肠道菌群与生殖功能
肠道菌群在许多生理过程中起着至关重要的作用，包括生殖功能。肠道菌群对女性生殖的影响是一个越来越受关注的研究领域,肠道菌群对女性生殖健康具有直接和间接的影响。肠道菌群可通过多种机制影响生殖功能，尤其是女性生殖功能，包括激素调节、免疫系统调节、营养代谢、炎症途径和生殖生态系统途径。 第一，激素调节 肠道菌群参与对女性生殖功能至关重要的激素的代谢和调节，肠道菌群失调与激素水平的改变有关，这可能会破坏女性正常的生殖过程。例如，它已被证明会影响雌激素的代谢，而雌激素是一种与月经周期和生育能力有关的关键激素。 肠道微生物编码参与宿主代谢的不同酶，肠道中的某些细菌物种所产生的酶可以改变雌激素，影响其在体内的生物利用度和活性。循环中的雌激素是由一种叫做GUSB的酶代谢和调节的，它由肠道菌群编码的参与宿主代谢的众多酶之一，它分泌β-葡萄糖醛酸酶，这种酶能使雌激素去结合，并使其与雌激素受体结合。 因此，编码GUSB酶的微生物群落的改变会影响这些激素的肠肝循环，进而影响内源性雌激素代谢，最终影响激素平衡和生育能力。这种微生物对雌激素代谢的影响可能会影响月经规律、排卵和整体生殖健康。 此外，肠道微生物也可以产生或改变其它激素，比如黄体酮和促卵泡激素，它们对月经周期、卵泡发育、排卵和生理下游效应至关重要。 患有子宫内膜异位症的女性表现为乳酸菌的优势地位减少，厚壁菌门/拟杆菌门的比例发生改变，阴道病相关细菌大量富集，并伴有其它机会致病菌。这可能伴随着卵巢雌激素分泌的上调，进而恶化激素平衡。 此外，与健康女性相比，多囊卵巢综合征患者表现出异常的埃希氏菌/志贺氏菌的比例和过多的拟杆菌，这与胰岛素抵抗有关。肠道菌群在甲状腺自身免疫性疾病的发病机制中也发挥作用，而甲状腺自身免疫性疾病是一种通常与不孕有关的内分泌疾病。
第二，免疫功能 由于健康的肠道菌群和免疫系统有显著的关联，肠道菌群可能通过这一点与女性不育密切相关。肠道菌群在调节免疫系统方面起着至关重要的作用，肠道菌群失调会引发免疫系统功能障碍和慢性低度炎症。这种炎症可影响女性生殖器官，导致不孕相关疾病，比如子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征、胰岛素抵抗和肥胖，表现为对生育不利的免疫谱和促炎状态的改变。 肠道菌群多样性减少以及肠道和生殖道中特定菌群失衡是这些疾病的典型特征，它们导致免疫功能障碍、免疫监视受损和免疫细胞谱破坏。卵巢功能不全与肠道菌群之间也存在联系。 此外，肠道菌群通过调节参与生殖过程的免疫细胞的发育和功能，来帮助训练和塑造免疫系统。在关键的发育时期，肠道菌群的失衡可能会破坏免疫程序，潜在地影响生育能力和妊娠结局。 第三，营养代谢 肠道菌群通过其在营养物质的消化和吸收中的关键作用来调节女性生殖功能。它可以产生多种酶和代谢物，影响各种营养物质的分解和利用，包括维生素、矿物质和常量营养素。 最佳的营养代谢对生殖健康至关重要，因为它为激素合成、能量产生和整体细胞功能提供了必要的基石。肠道菌群失衡会影响营养物质的吸收和利用，可能导致生殖过程所必需的关键营养素的缺乏或过量。某些维生素或矿物质吸收不足可能会损害排卵、胚胎发育和着床。 第四，炎症途径 慢性低度炎症通常与肠道菌群失调有关，可对女性生殖健康产生有害影响。肠道菌群失衡所释放的炎症介质会诱导激素失衡，导致生殖功能障碍。肠道菌群失调所引起的炎症在子宫内膜异位症的发生中发挥作用，也会破坏卵巢环境，从而损害卵泡发育、排卵和卵母细胞质量。 第五，调节生殖道生态系统 肠道菌群平衡通过子宫和阴道之间持续的生态系统相互作用影响生殖道菌群，这对女性生育能力至关重要。 肠道与阴道之间可能相互作用，因为在生理条件下在阴道菌群中占优势的某些微生物物种，比如革兰氏阳性的乳杆菌，事实上起源于肠道，而口服益生菌也可以影响阴道菌群的组成和免疫力。这种相互作用可能被肠道菌群失调所破坏，这也可能导致子宫和阴道菌群失调，从而可能改变着床期间子宫内膜的接受能力。 此外，肠道菌群失调可导致肠漏，其可通过引起肠道通透性增加以及肠道细菌及细菌产物渗漏到血液中，来改变女性生殖道菌群。
总体来说，肠道菌群可通过调节激素、免疫功能、营养代谢、炎症途径和生殖道生态系统对女性生殖产生多方面的影响。肠道菌群失调可能会破坏这些过程，潜在地导致生殖障碍、月经不规律、不孕症和其它生殖健康问题。
肠道菌群对男性生育能力影响的数据也在积累，越来越多的证据表明肠道菌群与男性生殖能力之间存在充分的联系。就像女性一样，肠道菌群通过调节雄性激素、胰岛素敏感性、免疫系统和睾丸菌群来调节男性生殖。 第一，调节雄性激素 肠道菌群也存在性别差异。普雷沃氏菌在男性中更为丰富，并且与睾酮呈正相关，而拟杆菌、梭菌、脱硫弧菌和甲烷短杆菌在女性中更多。睾酮和肠道菌群之间的联系相当复杂，睾酮重塑肠道菌群，而肠道菌群也调节睾酮的生物合成。 无菌小鼠血-睾丸屏障的发育被延迟，并伴有睾丸中紧密连接蛋白E-cadherin、occluding和ZO-2的下调，这会损害精子发生和生育能力。给它们重新定植菌群后，循环睾酮水平上升。 这些发现证明了肠道菌群在血-睾丸屏障的发育、精子发生和睾丸睾酮产生中的作用。研究还表明，葡糖醛酸化的雄激素可能通过胆汁排泄到小肠。肠道菌群将葡糖醛酸化的睾酮和二氢睾酮去葡糖醛酸化，产生睾酮和二氢睾酮，并在远端肠中被重新吸收。 尽管大多数循环睾酮在睾丸中产生，而少量在肾上腺中产生仍然是事实，但已证明裂解梭菌和活泼瘤胃球菌可通过将糖皮质激素、孕烯醇酮和羟基孕烯醇酮转化为雄激素，在肠道中产生二氢睾酮和睾酮。 一项研究观察到，勃起功能障碍患者的肠道菌群与没有勃起功能障碍的人相比没有显著差异，然而，勃起功能障碍患者的肠道菌群有更多的梭菌簇XVIII，这与导致勃起功能障碍的肠易激综合征的发生有关。 该研究也报道了低水平的别样杆菌，据报道，别样杆菌可产生一种拮抗血管性血友病因子受体的脂类，而且可以阻断促进内皮损伤和勃起功能障碍的TNF-α。另外，糖尿病小鼠的别样棒菌、真杆菌、双歧杆菌和厌氧棍状菌含量较低，而氧化三甲胺、脂多糖和炎症因子水平较高，这可以解释糖尿病患者血管炎症、内皮损伤和勃起功能障碍的增加。 第二，调节胰岛素敏感性 肠道菌群调节男性生殖的另一个机制是调节胰岛素敏感性。 研究发现，将肠道菌群从盲肠移植到无菌小鼠后14天，小鼠体重增加，胰岛素抵抗发生，然而代谢综合征患者在肠菌移植后临床状况得到改善。这种差异可能取决于受试者的临床状态。肠道菌群移植在健康状态下可能会诱导胰岛素抵抗，但在代谢综合征等疾病状态下会改善胰岛素抵抗。 肠道菌群紊乱会导致低度炎症，通过抑制胰岛素信号传导来诱导胰岛素抵抗。也有研究表明，与没有胰岛素抵抗的不育小鼠相比，具有胰岛素抵抗的不育小鼠所谓肠道菌群的水平和多样性降低。肠道菌群很可能预测胰岛素抵抗引起的睾丸损伤和精子发生。 肠道菌群易位所驱动的炎症会导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症，从而升高血脂并抑制黄体生成素和促卵泡激素。高胰岛素血症调节肝脏SHBG合成，减少睾酮向外周组织的转运，并增加循环游离睾酮水平，这反过来又会激活抑制下丘脑-垂体-睾丸轴和抑制黄体生成素、促卵泡激和睾酮产生的负反馈。 此外，菌群失调导致的胰岛素抵抗伴随着瘦素和胃饥饿素的上调。瘦素和胃饥饿素会损害睾酮的产生并调节生精小管的功能。
第三，免疫调节 除了诱导炎症状态以外，肠道菌群与睾丸的相互作用可能由肠漏和免疫激活所介导。将高脂饮食小鼠的粪便菌群移植到正常饮食小鼠的肠道中，会导致小鼠肠道中的拟杆菌和普雷沃氏菌增加。这会引发局部炎症状态、内毒素血症和精子发生障碍。精子活力与拟杆菌和普雷沃氏菌之间也存在负相关。 肠道菌群及成分（微生物相关分子模式，比如脂蛋白、肽聚糖和脂多糖）通过肝门静脉或淋巴系统转运进入身体循环并通过睾丸动脉进入睾丸，它们会通过多种信号通路激活先天免疫细胞和表达模式识别受体的上皮细胞，以诱导超免疫反应、慢性炎症、血-睾丸屏障破坏和睾丸损伤。 促炎细胞因子也激活黄嘌呤氧化酶，导致尿酸的产生和氧化应激的增加，导致睾丸间质细胞和支持细胞的损伤。此外，巨噬细胞和树突状细胞在附睾腔内的积聚可能会捕获正常精子细胞并引发免疫损伤。 第四，睾丸菌群 睾丸并不像之前所认为的那样完全无菌，其实它也含有影响其功能的菌群。虽然对附睾菌群的研究较少，但睾丸菌群与肠道菌群相似，而且与肠道菌群一样也会影响男性生殖功能。 在特发性非阻塞性无精子症患者中，睾丸菌群的多样性降低，尤其是拟杆菌和变形菌。当给实验动物喂食高脂饮食时，睾丸菌群和肠道菌群也会发生类似的变化。粪菌移植可改善肠道和睾丸菌群，并通过上调谷胱甘肽过氧化物酶和睾丸中精子发生相关基因的蛋白表达水平和精氨酸水平来促进精子发生。 肠道菌群与男性生殖之间的联系也在益生菌和益生元补充试验中得到了证实。益生菌鼠李糖乳杆菌CECT8361和长双歧杆菌CECT7347可通过下调活性氧的产生，减少精子DNA断裂，提高精子活力。补充副干酪乳杆菌B21060、低聚果糖、阿拉伯半乳聚糖和L-谷氨酰胺也观察到相似的结果。补充鼠李糖乳杆菌PB01也能改善精子活力、正常形态和睾丸间质细胞的数量。低聚果糖等益生元，可以促进睾酮的产生和精子发生。 肠道菌群也可调节睾丸巨噬细胞。睾丸是免疫特权器官，巨噬细胞在产前发育时首次播种。肠道菌群通过促进抗炎细胞和因子（比如TLR2、白细胞介素-10、短链脂肪酸、二氢睾酮、多种紧密连接蛋白），保护具有免疫特权的睾丸微环境，然而，当异常细菌大量增殖时，它们会上调促炎分子（比如TLR4、TNF-α、IL-6、IL-1β、NF-kB、脂多糖、支链脂肪酸、髓样分化因子88 和易位相关膜蛋白），并破坏睾丸的免疫特权微环境，从而损害睾丸功能。
肠道菌群和表观遗传过程都是动态的，都受到环境因素和饮食的严重影响。因此，两者在宿主生理调节中可能存在共同的触发因素和潜在的联系。 表观遗传修饰是哺乳动物细胞在不修改遗传密码的情况下调节基因表达的一种机制。它们在哺乳动物细胞适应其转录程序以响应环境线索方面发挥了基本作用。表观遗传修饰通常与染色质松弛（常染色质）相关，促进活跃的基因转录，而组蛋白-DNA复合物（异染色质）的凝缩则表明无法进入和沉默的区域。 精液中的一些细菌与男性不育有关。胃肠道菌群与内分泌干扰化合物之间的相互作用非常复杂且相互关联。一方面，环境污染物有可能破坏胃肠道细菌的组成及其代谢活动，从而影响宿主的菌群特征。另一方面，胃肠道菌群在环境化学物质的代谢中发挥重要作用，从而影响其在宿主体内的毒性。肠道菌群被认为是参与外源生物转化的另一个器官，并对环境化学物质的药代动力学产生影响。因此，肠道菌群的改变可以潜在地改变化学物质如何发挥其毒性作用。 研究表明，经常存在于结肠上皮细胞内的病原体支原体会产生一种叫做DNA甲基转移酶的酶，这种酶负责催化DNA甲基化。值得注意的是，这些支原体DNA甲基转移酶可以定位于宿主细胞核内，并在通常不受宿主源性DNA甲基转移酶影响的基因组区域诱导DNA甲基化改变。这些发现表明，微生物有可能在宿主体内直接诱导独特而持久的表观遗传修饰。 除了支原体，肠道共生菌群也可以通过各种机制促进宿主基因组的表观遗传修饰。其中一种机制涉及短链脂肪酸的产生，包括乙酸、丙酸和丁酸。肠道细菌发酵膳食纤维产生的短链脂肪酸对促进肠道健康起着至关重要的作用。丁酸作为结肠细胞的主要营养来源，可以抑制NF-kB的激活，从而减轻肠道炎症。 此外，丁酸作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，促进肠道干细胞的表观遗传重塑。研究还表明，乙酸对组蛋白去乙酰化酶的抑制作用，可抑制氧化应激和NFkB介导的炎症，从而促进睾丸功能，即睾酮产生和精子发生。乙酸也是一种已知的催化剂，可以从组蛋白中去除乙酰基，从而在DNA和富含赖氨酸的组蛋白尾部之间建立联系，可以通过抑制表观遗传改变和组蛋白修饰，通过上调睾酮依赖性eNOS/NO/cGMP信号和激活Nrf2/HO-1，来促进性功能。 生物素化是另一个重要的表观遗传过程，涉及生物素与组蛋白基团的结合。这一过程在抑制逆转录转座和维持染色体稳定性方面起着关键作用。人类依赖饮食来源的生物素和细菌衍生的生物素，因为我们无法自己合成它。 某些肠道共生菌，特别是乳杆菌和双歧杆菌，可通过产生叶酸影响甲基的生物利用度。叶酸参与一碳代谢循环，调节甲基供体的可用性，从而影响DNA甲基化。通过模式识别受体介导的微生物信号在出生后发生的免疫过程中起着至关重要的作用。它对于肠道相关淋巴组织的成熟、CD4+ T细胞向Foxp3+ T细胞的转化以及平衡Th1/Th2免疫应答的建立至关重要。研究表明，生物素化可以增强精子活力和精子的受精能力。
肠道病毒组、肠道微生物组和生育能力 越来越多的证据表明，肠道病毒在塑造肠道菌群的组成和功能方面至关重要。肠道病毒群落主要是原核病毒，比如以宿主特异性形式攻击细菌的噬菌体。通过噬菌体介导的肠道菌群调节，肠道病毒组可改变肠道菌群的表型。 肠道病毒对肠道菌群的影响决定了它们对生育能力的影响。粪便病毒移植可上调了嗜黏蛋白阿克曼氏菌的增殖，并意外地提高了生育能力。这些微生物可能影响性腺元转录组学特征，然而，关于肠道微生物、细菌或病毒的数据缺乏，这些数据可能对性腺元转录组学特征产生重大影响。 总结 现有的一些令人信服的证据，无论多么少，都无可置疑地证明了肠道菌群与生殖能力之间的联系。肠道菌群可通过调节性激素、胰岛素敏感性、免疫系统和性腺菌群来影响性腺功能。肠道菌群也改变活性氧的产生和细胞因子的积累。总之，现有数据表明了肠道-性腺轴的存在，肠道菌群在生殖功能中发挥重要作用。肠道菌群组成和功能的破坏可能导致不孕不育的发生。这对于遏制报道的全球生育率下降非常重要，尤其是对寻求怀孕的夫妇来说。 不可否认，现代不健康的饮食习惯和生活方式让人类生育能力面临挑战，而这一切似乎都与其对肠道菌群的破坏有关。通过改变我们的饮食习惯和生活习惯，适当补充益生菌，来维持健康的肠道和肠道菌群，我们整个身心健康都将受益，这也包括提高我们的生育能力。更重要的是，健康的肠道和肠道菌群还可能大大提高精子和卵子的质量，为孕育一个聪明健康的宝宝打下坚实基础，这不仅是给孩子，也是给自己的一个宝贵礼物，受益终身。 |
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