【文献快递】放射外科治疗脑转移瘤后外边缘带可能与放射性坏死有关

《World Neurosurgery》 2024 年3月 30日在线发表韩国School of Medicine, Kyungpook National University的Chaejin Lee , Sang-Youl Yoon  , Jeong-Hyun Hwang , 等撰写的《放射外科治疗脑转移瘤后外边缘带可能与放射性坏死有关。External border zone may be correlated with radiation necrosis after radiosurgery in metastatic brain tumor》（doi: 10.1016/j.wneu.2024.03.146.）。

背景:

立体定向放射外科(SRS)治疗脑转移瘤后放的射性坏死(RN)已得到广泛评估，且与多种危险因素相关。然而，目前还没有全面分析RN与大脑边缘带（border zone）易缺血的相关性的研究（he correlation between RN and the border zones of the brain that are vulnerable to ischemia.  ）。我们假设肿瘤患者边缘带（border zone）有较高的RN风险。因此，本研究旨在评估边缘带（border zone）病变与RN之间的相关性，同时考虑其他预定因素。

脑转移患者的生存率提高，立体定向放射外科(SRS)发挥着越来越重要的作用。因此，放射性坏死(RN)已成为一个重大挑战。大约10%的脑肿瘤患者接受放射外科后会发生RN。RN是在先前脑辐照部位发生的不可逆组织损伤。因此，对最有效的治疗方式的共识仍然难以捉摸。因此，许多研究探索了RN的危险因素，以预防其发生。肿瘤体积、照射剂量、分割、重复SRS治疗等与放疗相关因素是影响RN发展的重要因素。

考虑到放射手术在脑内的病理生理相互作用，可以认为RN可能与脑血管环境有关。辐射可破坏血脑屏障(BBB)的完整性，并对内皮细胞产生有害影响。动物模型研究强调，中枢神经系统辐射引起内皮细胞凋亡和肿胀，导致组织缺氧，通常以血管内皮异常增生为特征。血管收缩的级联性和局部缺血情况引起从属的细胞死亡和水肿，从而导致发生RN。然而，关于RN与脑血供关系的研究有限。此外，尚未完全阐明RN的潜在病理机制。考虑到局灶性缺血在RN病因中的作用，我们假设RN的特征可能因不同脑区脑血供的不同而不同。特别是，边缘带（border zone）是由两条主动脉的末端分支供应的。因此，它在解剖学上容易发生灌注不足，并可能增加RN发展的病理倾向。与此相关，我们假设这些边缘带（border zone）的RN发病率很高。

本研究旨在重新检查和验证与RN发展相关的因素，如先前文献报道，使用医院患者数据。我们关注边缘带（border zone）病变与RN发展之间的相关性，并考虑到脑实质灌注不足。为了确保分析的准确性，这些边缘带（border zone）根据各自的血管区域被分为两种不同的类型(外和内部)[these border zones were categorized into two distinct types (external and internal) based on their respective vascular territories]。

方法:

本回顾性研究纳入117例接受伽玛刀立体定向放射外科(SRS)治疗的290例病变患者。进行放射影像学和临床分析以确定可能与RN相关的因素。值得注意的是，根据血供情况将病变部位分为边缘带（border zone）和非边缘带（border zone）（ (border zone and non-border zone) ）两组。

患者选择和数据采集

这项研究得到了庆北大学医院和庆北大学赤谷医院机构审查委员会[the Institutional Review Board of both Kyungpook National University Hospital and Kyungpook National University Chilgok Hospital]的批准(批准号:KNUH 2023-07-044和KNUCH 2022-08-006)。研究人员对伽玛刀®SRS (Leksell frame, Elekta Inc.， Atlanta, Georgia, USA)治疗脑转移瘤后RN的发展进行了回顾性分析。我们调查了2017年至2022年间在我院接受SRS治疗的脑转移瘤患者的临床危险因素。在治疗6个月内死亡的患者(n = 20)，缺乏放射影像学随访资料的患者(n = 27)，以及接受分割SRS的患者(n = 1)被排除在研究之外。

危险因素包括性别、年龄、原发癌类型、KPS评分和病变部位。与治疗相关因素，如处方剂量、肿瘤体积、既往或后续全脑放疗(WBRT)史、SRS再给量和化疗类型，通过综合图表回顾进行回顾性检查。

边缘带（border zone）分类

特别是，根据脑血供情况，将每个病变的位置划分为外边缘带（external border zone）或内边缘带（internal border zone）(图1)。

图1。基于脑血供的外边缘带或内边缘带。

边缘带（border zone）是根据先前关于主要血管区域的报告定义的。外边缘带（border zone）被定义为大脑前、中、后动脉区域的连接处。前外边缘带（anterior border zone）主要位于胼胝体的上部。后外边缘带（The posterior external border zone,）位于侧脑室水平，边界呈楔形，与脑室方向一致。内部边缘带（interior border zone）被定义为大脑前、中、后动脉区域与Heubner动脉、透镜状纹状动脉和前脉络膜动脉区域的交界处。这些内部边缘带（interior border zone）包括放射冠的白质和基底神经节的极端外侧边界。小脑边缘带（ The cerebellar border zone）没有被评估，因为后颅窝的动脉供应丰富，小脑梗死仅占所有缺血性卒中病例的3%。此外，后循环边缘带（the border zones in the posterior circulation）的位置在个体之间存在显著差异[The border zones are defined according to previous reports on major vascular territories.   The external border zones are defined as junctions of the anterior,   middle, and posterior cerebral artery territories.  The anterior external border zone is primarily located    at the upper level of the corpus callosum.  The posterior external border zone, with a wedge-shaped   border in line with the ventricle’s direction, is located at the lateral ventricle level.  The internal border   zones are defined as junctions of the anterior, middle, and posterior cerebral artery territories with the    territories of the Heubner’s artery, lenticulostriate arteries, and anterior choroidal arteries.  These    internal border zones encompass the white matter of the corona radiata and the extreme lateral    boundary of the basal ganglia.  The cerebellar border zones were not evaluated because the arterial    supply in the posterior fossa is rich and cerebellar infarction accounts only for 3% of all ischemic    stroke cases.   In addition, the location of the border zones in the posterior circulation significantly    varies among individuals.  ]。

肿瘤的位置取决于肿瘤的中心或肿瘤体积的50%以上是否包含在边缘带（border zone）内。边缘带（border zone）区域的宽度定义为内部边缘带区域的最大尺寸为0.5 cm，外边缘带（border zone）区域的最大尺寸为1.0 cm[The widths of the border zones were defined as 0.5 cm at    their greatest dimensions for the internal border zones and 1.0 cm for the external border zone]。两位作者(S. Yoon, M. Hahm)对患者信息一无所知。此外，他们独立回顾了用于SRS计划的脑部磁共振成像(MRI)结果，并确定了每个病变的位置(图2)。

图2。肿瘤的位置是根据肿瘤的中心确定的。边缘带宽度定义为内边缘带宽度最大为0.5 cm，外边缘带宽度最大为1.0 cm。

RN的诊断和临床随访

患者在SRS后1-3个月接受影像学随访，包括脑MRI。此后每3个月进行连续影像学随访。平均随访时间为30.1(6.2 - 119.1)个月。RN的诊断主要基于综合放射影像学和临床表现，由一名神经放射科医生(M. Hahm)和两名神经外科医生(S. Yoon, K. Park)最终确认。各种成像方式包括钆剂增强MRI, MRI灌注和氟多巴/ 18F -氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描-计算机断层扫描进行分析。放射性坏死（RN），而不是肿瘤进展，在MRI上更可能表现为瑞士奶酪样外观模式，在连续随访中尺寸减小，MRI灌注时脑血容量低，核素成像时示踪剂摄取减少。

RN患者可能会也可能不会表现出脑部病变的典型症状和体征，包括头痛、新发作的癫痫、一般认知能力下降以及局灶性神经功能障碍。特别是，认知功能障碍被认为是辐射损伤的常见症状，主诉人格改变、疲劳、记忆受损和缺乏动力或注意力不集中除放射影像学和临床诊断外，对接受手术治疗的6例患者进行了组织学证实。手术活检发现血管壁纤维蛋白样坏死和周围脑实质坏死。

结果:

22例(18.8%)患者，22例(7.5%)病变发生RN。单因素分析显示，RN与外边缘带（border zone）病变、在前一次SRS治疗的同一部位进行第二个疗程的SRS治疗、处方剂量和肿瘤体积之间存在显著相关性。多因素分析显示，边缘带（border zone）病变、与前一次SRS相同部位的第二次SRS疗程、肿瘤体积与RN显著相关。

患者的特征

从2017年3月142日至2022年12月，我们对我院接受伽玛刀SRS治疗的165例患者的551个脑转移病变进行了回顾性研究。其中117例290个照射过脑转移瘤可评估。在纳入的117例患者中，22例(18.8%)出现144个RN，其中7例和5例分别经病理和影像学诊断。表1显示了参与者的基线特征。非小细胞肺癌(NSCLC)  (n = 12)是RN患者中最常见的原发癌症，其次是小细胞肺癌(SCLC) (n = 5)和乳腺癌(n = 4)。1例其他恶性肿瘤合并RN的患者有卵巢癌。无RN的患者中,非小细胞肺癌(n = 58)是最常见的原发性癌症。其次是SCLC (n = 12)和乳腺癌(n = 8)。其他恶性肿瘤”类别包括膀胱癌(n = 2),肾细胞癌(n = 3),卵巢癌(n = 3),尤文氏肉瘤(n = 1),和胰腺癌(n = 1)。RN和无-RN组之间，在性别,年龄,主要的癌症类型,KPS评分,合并症方面没有明显差异。

表1。患者的基线临床特征。

病变特征及与RN相关的因素

表2显示了每个病变的基线特征。51个病灶位于外边缘带 ，其中12个(23.5%)为RN。9个病灶位于内边缘带 ，其中2个(22.2%)为RN。统计分析显示边缘带与非边缘带有显著相关性(P < 0.001)。此外，多因素分析也显示边缘带 与RN的发展之间存在统计学意义的相关性(P = 0.017)(表3)。在放射治疗方面，脑转移瘤的放射治疗中位SRS处方剂量为18.5 Gy(范围:18.0-20.0)Gy，在非RN队列中为20.0 Gy(范围:18.0-20.0)Gy。所有病灶均以50%等剂量线标识靶标。此外，78个病变(n = 15)也接受了WBRT治疗，中位剂量为每10次分割30 Gy(范围:20.0-30.0)。如果在第一次SRS治疗的同一部位重复SRS治疗，中位时间间隔为16个月(范围:7.5-29.5)。重复SRS (reSRS)治疗的中位处方剂量为18 Gy(范围:17.5-20.0)。在单变量分析中，reSRS (P <0.001）、处方剂量(P = 0.021)、肿瘤体积(P < 0.001)与 RN显著相关。然而，在多变量分析中，只有reSRS (P < 0.001)和肿瘤体积(P = 0.003) 与RN显著相关(表3)。

表2。立体定向放射外科中的病变特征。

同步化疗分为细胞毒治疗、靶向治疗和免疫治疗。分析SRS期间使用的化疗药物。细胞毒性治疗包括烷基化剂、抗代谢物、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂和长春花生物碱。靶向治疗包括血管内皮生长因子抗体、人表皮生长因子受体2抗体、表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂和哺乳动物雷帕霉素靶点抑制剂。免疫疗法包括PD-1/CTLA-4抑制剂。然而，基于单因素或多因素分析，化疗类型与RN之间没有显著相关性。

表3。RN的单因素和多因素logistic回归分析。

典型案例

图3显示了外部边缘区上的一个RN示例。一例72岁男非小细胞肺癌(cT3N1M0, IIIA期)发展为左偏瘫。MRI显示右顶叶脑转移，最大直径2.4cm(图3A)，随后行伽玛刀SRS治疗。处方剂量按50%等剂量线，设定为20Gy。6个月后，肿瘤对伽玛刀SRS治疗有反应。然而，坏死和周围脑水肿的进展加重了患者的症状并导致左偏瘫(图3B)。尽管类固醇治疗超过一周，症状持续恶化。因此，进行了开颅和肿块切除手术。活检证实坏死，未见肿瘤细胞(图3C)。手术后脑部没有进一步复发。

图3。大脑前动脉和大脑中动脉外边缘带放射性坏死(RN):伽玛刀®立体定向放射外科治疗前诊断为脑转移瘤(箭头)(A)。SRS治疗后6个月诊断为RN(箭头)和病灶周围脑水肿(星号)(B)。因此，由于偏瘫进展，活检证实坏死无任何肿瘤细胞(C)，决定进行手术干预。

讨论：

我们的研究目的是在考虑其他预定因素的情况下，探讨边缘带（border zone）病变与RN的相关性。结果发现，边缘带（border zone）病变、与前一次SRS相同部位的第二疗程SRS 治疗、肿瘤体积均与RN有显著相关性。.但是，这些变量之间没有任何关系。

外边缘带（border zone）对发生放射性坏死（RN）的影响

在我们的研究中，发现外边界地带是发生RN的重要危险因素。以往关于肿瘤位置及其与RN发展关系的研究有限。然而,一些人发现了它们之间的相关性。例如，Korytko等发现枕叶和颞叶肿瘤与RN风险增加相关。

同样，Choi等发现深部脑白质结构黑色素瘤转移的患者有发生RN的风险。然而，幕上和幕下解剖位置的差异并不显著。我们的研究结果也显示了类似的结果。外边缘带（border zone）和内部边缘带（border zone）放射性坏死的发生率分别为23.5%和22.2%，差异仅为1.3%。为了确定这种差异是否具有统计学意义，我们对以下3个区域进行了交叉分析:外-内部边缘带（border zone）域，外-非边缘带（border zone）域，第二次内部-非边缘带（border zone）域。结果发现外边界与内边界间差异无统计学意义。其他的被发现在统计上是显著的。换句话说，在我们的研究中，发现外边缘带（border zone）与内部边缘带（border zone）之间的细微差异没有统计学意义。考虑到脑转移瘤更有可能发生在两个灰质和白质交界处，我们的结果并不完全令人惊讶。

此外，由于位于内部边缘带（border zone）域的病变数量较少，我们关于其的数据可能有限。大量研究发现，与灰质相比，脑白质的血流量更低，这可能会影响RN的发生，其病理生理可能存在不同的边缘带（border zone）域。内部边缘带（border zone）易受血流动力学损害，而外边缘带（border zone）受血栓栓塞和血流动力学因素的影响。重要的是，实体瘤患者发生血栓栓塞和肿瘤栓塞的风险较高。微血栓栓塞、局灶性灌注不足、辐射诱导的炎症、内皮细胞和胶质细胞(尤其是少突胶质细胞)的直接损伤等因素共同导致脑转移瘤的RN。巨噬细胞、淋巴细胞、小胶质细胞和表达血管内皮生长因子(VEGF)的反应性星形细胞释放的炎症细胞因子网络也会导致血管透明化和脱髓鞘。此外，组织炎症导致趋化因子网络如CXCL12/CXCR4轴上调，而缺氧促进坏死核心周围的反应性星形胶质细胞、巨噬细胞和小胶质细胞之间的相互作用，进一步影响血脑屏障的完整性[Factors like microthromboembolism, focal hypoperfusion, radiation-induced inflammation, and direct damage toendothelial and glial cells, particularly oligodendrocytes, collectively contribute to RN in brain  metastases.  These also lead to vascular hyalinization and demyelination, driven by a network of  inflammatory cytokines released by macrophages, lymphocytes, and microglia, and reactive astrocytes   that express vascular endothelial growth factor (VEGF) for angiogenesis.  Additionally, tissue   inflammation causes upregulation of chemokine networks like the CXCL12/CXCR4 axis, while hypoxia   facilitates the interactions among reactive astrocytes, macrophages, and microglial cells around the  necrotic core, further impacting the integrity of the BBB.]。因此，从病理生理学的角度来看，可以初步认为边缘带（border zone）与RN的发生有关。

再程SRS(ReSRS)和发生RN

第二疗程SRS治疗是RN发生的主要危险因素。不同的研究对影响RN发展的辐射相关因素得出不同的结果。Zhung等和Sneed等已经确定了包括再程SRS治疗（reSRS）和WBRT在内的特定风险因素。我们的结果与Sneed等人的结果一致，Sneed等强调reSRS在同一部位的重要性。考虑到脑组织对辐射的已知敏感性，单次分割剂量高的reSRS可能对RN的发展有显著贡献。然而，在我们的研究中，reSRS与边缘带（border zone）脑转移瘤发生RN似乎没有相关性。这种相关性的缺失可能是由于我们的样本量小。然而，由于reSRS可能是RN发展的一个重要易感因素，警惕监测应被认为是必要的。需要进一步研究边缘带（border zone）reSRS与RN之间的潜在相关性。

肿瘤体积对发生RN的作用

肿瘤体积与RN的发生有显著相关性。与早期的研究一致，较大的肿瘤体积在肿瘤中心形成一个孤立的缺氧空间，可能导致RN，并且似乎肿瘤坏死部分的炎症物质没有被有效清除。此外，较大的肿瘤体积可能与再次照射的可能性增加相关，这可能是一个混杂因素。然而，我们的数据显示肿瘤体积与reSRS以及肿瘤体积与不同区域的RN之间没有显著相关性。这一观察结果可能是由于样本量有限。理论上，边缘带（border zone）体积较大的脑转移瘤更倾向于接受reSRS治疗，这可能会增加RN的风险。未来的研究需要进一步阐明这一关系。

局限性和影响

目前的研究有几个局限性。也就是说，它是回顾性的，只有有限的样本量。虽然与之前的研究相比，我们的数据量是稳健的，但为了获得更全面的理解，还需要进行更大规模的多中心研究。

此外，一些系统的疗法和个体边缘带（border zone）的变化可能会影响我们的结果。与先前的研究结果相反，免疫疗法增加发生RN的可能性，我们的研究发现免疫疗法与RN的发生没有显著相关性。与以前的文献相比，这种差异可能是由于我们研究的样本量较小，癌症病理更多样化。考虑到高血压、糖尿病和心脑血管疾病可能与脑血管疾病有关，我们探讨了这些潜在疾病与发生RN之间的关系。虽然没有发现明显的相关性，但未来在影像学灌注分析的基础上进行定量分析是有益的。此外，与内部边缘带（border zone）有关的结果的统计显著性相对较低，可能是由于内部边缘带（border zone）病变的样本量较小。因此，未来的研究应包括内部边缘带（border zone）病变更大的样本量。

关于我们的研究贡献，我们旨在评估RN发展与边缘带（border zone）病变之间的相关性，希望这些见解可以帮助临床医生在考虑RN风险因素的情况下制定最佳治疗策略。此外，需要更全面的研究来证实这些发现。

结论:

边缘带（border zone）肿瘤患者是RN的高危患者。RN的潜在风险可以假设为灌注不足。因此，RN与边缘带（border zone）病变之间的联系似乎是合理的。

脑转移患者放疗后同一部位的再程SRS治疗（ReSRS）、肿瘤体积和边缘带（border zone）病变与RN发生风险增加相关。特别是，我们的研究初步表明，确定了边缘带（border zone）病变与RN之间的潜在相关性，标志着可以被视为该领域的初步观察。需要对RN的病理机制和临床预后进行进一步的研究。