【原】​针对肝细胞癌的辅助治疗：适用人群、治疗方法及持续时间

在根治性切除或局部消融后，50%-70%的肝细胞癌患者在五年内会经历肝内或肝外转移，这是肝细胞癌相关死亡的最常见原因。例如，根据BCLC肝癌分期系统，在“非常早期”或“早期”阶段的原发性肝细胞癌患者在肝切除后5年复发率为40.7%，在局部消融后为29.3%；而如果肝细胞癌处于“中期”或“晚期”，肝切除后的复发率则降至18%-25%。因此，为了延长无复发生存期，许多患者在根治性切除或消融治疗后接受了辅助治疗。然而，国际上对于辅助治疗的许多方面，包括哪种治疗类型最适合特定类型的患者、应何时开始以及持续多长时间等，尚无共识。甚至有疑问提出，在某些情况下辅助治疗是否真的有效。

谁能从辅助治疗中获益？

不是所有通过手术或消融完全切除肿瘤的患者都应接受辅助治疗，只有高复发风险的特定患者群体才被推荐使用。风险因素包括肿瘤大小超过5厘米、肿瘤数量超过3个、血管侵犯或肿瘤分化程度差。当前指南基于这些因素推荐辅助治疗，但其他潜在风险因素如肿瘤无包膜、肿瘤破裂、切除边缘狭窄或甲胎蛋白水平高，也与复发风险相关，可能需要在未来的指南中予以考虑。

哪些辅助治疗效果最好？

中国肝癌指南推荐经动脉化疗栓塞、肝动脉灌注化疗、分子靶向药物和细胞免疫治疗。美国和韩国指南则不推荐局部治疗，其中美国最新指南中首次将免疫检查点抑制剂推荐为辅助治疗。针对乙型肝炎病毒相关肝细胞癌的患者，美国和中国指南推荐辅助抗病毒治疗。关于辅助治疗的疗效证据仍在积累中，以下是现有的3期辅助治疗临床数据：

试验	治疗	中位随访	RFS	OS
IMbrave 050a	阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗（334）vs 主动监视（334）	17.4	未达到（HR 0.72, 95% CI 0.56–0.93）	不适用
Mazzaferro等	干扰素α（76）vs 无治疗（74）	45	5年24.3% vs 5.8%	5年58.5%
Yoshida等	维生素K2 45mg（182），90mg（185）vs 安慰剂（181）	不适用	所有组17.8个月（HR 1.15, 95% CI 0.84–1.57）	分别为1年99.2%，98.7%和97.2%
Chen等	干扰素α-2b（133）vs 无治疗（135）	63.8	42.8 vs 48.6个月	5年75.4% vs 72.5%
Lee等	CIK细胞（115）vs 安慰剂（115）	分别为40和36.5	44 vs 30个月（HR 0.63, 95% CI 0.43–0.94）	NR（HR 0.21, 95% CI 0.06–0.75）
NIK-333	Peretinoin 600mg（134），300mg（134）vs 安慰剂（129）	30	3年43.7%，24.9%和29.3%	不适用
STORM	索拉非尼（556）vs 安慰剂（558）	分别为23和22	33.3 vs 33.7个月（HR 0.94, 95% CI 0.78–1.13）	NR（HR 1.00, 95% CI 0.76–1.3）
SiLVER	基于西罗莫司（261）vs 无西罗莫司（264）免疫抑制方案	96	5年70.2% vs 64.5%（HR 0.84, 95% CI 0.62–1.15）	74.6% vs 68.4%（HR 0.81, 95% CI 0.58–1.13）
Li等	FOLFOX-HAIC（157）vs 无治疗（158）	分别为23.7和21.5	20.3 vs 10.0个月（HR 0.59, 95% CI 0.43–0.81）	3年80.4% vs 74.9%（HR 0.64, 95% CI 0.36–1.14）

辅助治疗应何时开始？

虽然辅助疗法会产生一些难以避免的副作用，但是没有一个主要的指南建议在什么时候开始使用。大部分的临床研究都是在术后4到8周才进行。具体的启动时间与围术期并发症、伤口愈合、残余肝功能、病人自身状况、共病等有关。

辅助治疗应持续多久？

辅助治疗的最佳持续时间尚未明确。在一些研究中，虽然计划的治疗时间长达48个月，实际上由于治疗效果不佳和副作用的出现，治疗的实际持续时间缩短到大约12-13个月。例如，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的联合治疗计划持续12个月，但实际中位持续时间为11个月。然而，一项前瞻性研究表明，仅6个月的治疗就足以延长无复发生存期。

这表明，对于某些患者而言，12个月的治疗可能过长。辅助治疗的持续时间应基于治疗的作用机制和患者的具体情况来决定。特别是对于病情较早、可切除的患者，可能不需要和不可切除肝细胞癌患者相同的治疗方案。例如，慢性乙型肝炎病毒感染的患者可能需要长期甚至终身的抗病毒治疗。总之，治疗计划应个体化，考虑到疗效、患者耐受性和病情特点。

参考文献

1.Llovet JM, Pinyol R, Yarchoan M, et al. Adjuvant and neoadjuvant immunotherapies in hepatocellular carcinoma. Nat Rev Clin Oncol. 2024;21(4):294-311. doi:10.1038/s41571-024-00868-0

2.Zhong JH. Adjuvant therapy for hepatocellular carcinoma: Dilemmas at the start of a new era. World J Gastroenterol. 2024;30(8):806-810. doi:10.3748/wjg.v30.i8.806

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