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你是否听说有的宝宝出生后因低血糖、酸中毒或心肌病送到医院抢救？又或者听说有的青少年在剧烈运动后出现肌肉无力、肌痛、尿液异常或肾功能异常等症状呢？也许你不知道，他们有可能是患了一种罕见的遗传代谢病。 欣然今年只有1岁，1个月前突然呕吐、腹泻不止，同时伴有发热，开始小欣然的父母以为孩子吃坏肚子，感冒，直到这些症状持续了4天，欣然竟然安静状态下出现间断双眼上翻，共发作4～5次，家里人觉得不对劲，带着欣然来到医院就诊。 医生查体时发现，欣然的体温37.5℃，脉搏120次/分，呼吸25次/分，血压85/50 mmHg，虽然欣然神志清醒，但是精神反应弱。同时欣然的心脏也有问题，心前区无隆起，未及震颤，心音低钝，心率120次/分，心律齐，胸骨左缘2～4肋间可闻及Ⅲ/Ⅳ级收缩期喷射性杂音。接诊医生觉得欣然的病不简单。 欣然妈妈回忆，孩子出生2天曾因“低血糖”就诊。 随后的检查结果并不乐观，血常规：血红蛋白106 g/L，白细胞计数9.65×109/L，中性粒细胞0.80，淋巴细胞0.17，单核细胞0.03，血小板计数311×109/L，C反应蛋白6.5 mg/L。血生化肌酐60.08 nmol/L，尿素14.98 nmol/L，球蛋白15.5 g/L，谷丙转氨酶153.8 U/L，谷草转氨酶485.4 U/L，肌酸激酶13 004.5 U/L，肌酸激酶同工酶343.9 U/L，乳酸脱氢酶834.9 U/L，α-羟丁酸脱氨酶683.5 U/L。 超声心动检查示卵圆孔未闭，左心室后壁、室间隔明显增厚，左心室收缩功能减低，各心腔内径均在正常范围。心电图显示窦性心律，非特异性T波异常。B超示肝脏增大，双肾实质性回声增强。静脉血气pH7.28，剩余碱-7.8 mmol/L。 就在住院第3天，欣然的病情突然加重，突然出现持续室性心动过速，继而出现呼吸骤停和心跳骤停，经静脉推注肾上腺素、胸外按压和气囊加压给氧等抢救后仍无自主呼吸和心跳，年仅1岁的欣然，生命定格在这个春天。 是什么病夺走了欣然的生命 回顾欣然的病例可以发现以下特点： 1、起病年龄小， 2、有心源性休克，左心室肥厚， 3、肌酶明显升高，代谢性酸中毒等高，代谢性酸中毒等临床表现 4、因室性心动过速而死亡 结合她曾经低血糖治疗史和因室性心动过速而死亡的情况，临床症状符合严重的心肌病型极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症。基因检测也证实了这一诊断，基因检测发现患儿ACADVL基因存在第8外显子c.664G>A杂合变异及第10外显子c.1056_1057del杂合变异。 多脏器损害的原因 医生介绍，极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(very long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency，VLCADD）是一种脂肪酸氧化障碍疾病。正常情况下，我们可通过进食摄取脂肪或自身合成脂肪，将其储存在体内，作为能源储备，在空腹或长时间运动时为机体提供能量。当人体需要脂肪酸供能时，可将其活化并转移至细胞内的氧化代谢场所——线粒体进行β氧化，释放能量。如果体内参与脂肪酸氧化供能的转运蛋白或酶无法正常工作，就会导致脂肪酸正常的氧化代谢受阻，进而导致疾病。 极长链酰基辅酶A脱氢酶是线粒体内催化长链脂肪酸（指碳链上碳原子数为14～20的脂肪酸）进行β氧化的关键酶之一，极长链酰基辅酶A脱氢酶缺陷导致长链脂肪酸β氧化受阻，一方面导致能量供应不足，另一方面代谢受阻的长链酰基辅酶A及其旁路代谢产物异常蓄积，可造成多脏器损害。 三个分型 极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症是一种临床表现复杂，症状包括低血糖、横纹肌溶解、骨骼肌无力和心肌病等，并可因长时间禁食或疾病诱发， 可导致患儿早期死亡，危害严重的疾病。本病可在婴儿期至成年期各年龄段发病，临床表现差异大且缺乏特异性，通过常规检查难以做出早期诊断，极易漏诊误诊。 根据发病时间及临床特点可分为三种类型： ① 新生儿早发型（又称心肌病型）：此型为最常见的类型，患儿于新生儿期发病，心肌损害为主，病情凶险，可导致新生儿猝死，死亡率高。 ② 婴儿型（又称肝型）：婴幼儿期发病，多因感染、饥饿等诱因诱发急性代谢危象，表现为反复发作的低酮性低血糖和肝功能异常，少数伴有心肌损害，未经及时诊断和治疗也有生命危险。 ③ 晚发型（又称肌病型）：主要在青少年或成人期发病，症状相对较轻，表现为间歇性横纹肌溶解（明显的肌肉疼痛伴尿色加深——酱油色尿）及发作性肌肉病（肌无力、肌肉痛性痉挛等），多因运动、感染或饥饿诱发，可因急性横纹肌溶解导致急性肾功能衰竭。 怀疑VLCADD，应做这些检查 1. 一般实验室检查 患者常有低酮性低血糖，急性期可有代谢性酸中毒，肌酸激酶、肌酸激酶同工酶及乳酸脱氢酶升高，天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶水平升高。肌病型患者可有肌红蛋白尿，尿常规异常或伴有肾功能异常。 2. 串联质谱血酯酰肉碱谱分析 VLCAD缺陷最主要的代谢产物包括C14:1、C14:2、C14和C12:1，其中以肉豆蔻烯酰基肉碱（C14:1）升高最为明显，因此将此项指标作为诊断极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症最重要的代谢指标。在代谢应激期间（如禁食），C14:1>1 μmol/L强烈提示VLCAD缺陷，>0.8 μmol/L也可见于携带者及部分未携带ACADVL致病突变的健康人中。在非应激期间或已经进食、静脉葡萄糖输注的患者及临床表现较轻的患者中可能出现假阴性。 3. 尿气相质谱有机酸分析 可发现二羧酸尿症，可有己二酸、辛二酸、癸二酸、十二烷二酸等水平升高，但轻症患者或伴有横纹肌溶解患者可无二羧酸尿症。 4. 病理检查 可见肝脏脂肪变性，心肌、骨骼肌脂质沉积。 5. 酶学分析 可对患者的皮肤成纤维细胞、外周血淋巴细胞、心肌和骨骼肌细胞或组织进行VLCAD活性测定明确诊断。 6. 基因分析 ACADVL基因分析检出纯合或复合杂合致病突变是确诊VLCADD的金标准。 诊断标准 该病临床表现无明显特异性，诊断主要依靠临床表现、生化检测和基因检测。 1、对于有上述临床表现的患者应怀疑VLCADD。 2、新生儿筛查（NBS）：所有异常结果均应行血酰肉碱谱分析和ACADVL基因检测以确诊。 3、对于临床怀疑VLCADD的患者，均应行血酰肉碱谱分析，发现C14:1＞1mmol/L强烈提示VLCAD缺陷，进一步行ACADVL基因分析检出2个等位基因致病突变可确诊。 4、特殊生化检测：对于只检出1个ACADVL基因致病突变的患者可行培养成纤维细胞脂肪酸β-氧化分析、VLCAD酶活性分析、VLCAD蛋白表达的免疫反应抗原分析等特殊生化检查以确诊。 治疗 VLCADD总的治疗原则是避免空腹，给予高糖类和低脂饮食，尤其是限制长链脂肪酸的摄入，补充中链甘油三酯（medium chain triglycerides，MCT），对症处理及预防和治疗并发症。对于反复低血糖发作的患者可以静脉注射葡萄糖以纠正低血糖症状。左卡尼汀配合饮食治疗可以明显缓解VLCADD患者的心功能异常，短期应用可以促进酮体生成和减少空腹低血糖的发生，但过多则促进长链酰基肉碱的生成和蓄积，对机体产生毒性作用。 参考资料： 1. 张言, 强荣, 张瑞雪, 等. 一例极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症患儿串联质谱及基因诊断结果分析 [J] . 中国小儿急救医学,2020,27 (04): 306-308. 2. 吕拥芬,韩连书.极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症[J].中国实用儿科杂志,2019,34(1):25-29. 3. 罕见病诊疗指南（2019年版） |
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