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冷知识 1 「 就问缺啥药能补？」 ,「 应该如何补充？如果数值只有 10？」 冷知识 2 维生素 D 更接近类固醇激素的话，长期服用是否会长胖？维生素 D 不是一种经典的维生素，而是一种类固醇激素的前体；维生素 D 受体在许多身体组织中表达，包括肌肉（骨骼和心脏）、骨骼、免疫系统、皮肤和内分泌器官 —— 这是与其他维生素的另一个重要区别。什么是类固醇激素的前体：类固醇激素是一类脂溶性激素，又称甾体激素，其前体为胆固醇，由三个「类固醇腺体」（肾上腺皮质、睾丸、卵巢）和胎盘分泌。类固醇激素根据它们所结合的受体不同，可分为五大类类固醇激素性激素（雄激素和雌激素）盐皮质激素、糖皮质激素，但糖皮质激素长期使用有体重增加的副作用（向心性肥胖）。维生素 D 在皮肤内的 7-脱氢胆固醇在紫外线的照射下可以生成，其结构为甾体衍生物，在体内需要经过两次转换，才能变成有生理活性的维生素Ｄ。可见，维生素 D 并不是一种活跃的激素，需要给维生素 D 添加羟基的酶来实现，需要维生素 D 结合蛋白到达它们的作用靶点。维生素受体广泛分布于体内各组织细胞中和系统等。副作用早期症状表现为食欲减退、厌食、恶心等，严重可出现包括多饮、多尿症状，尿渗透压降低，伴发钙磷代谢异常、肾结石、心律失常等。维生素 D 虽然接近类固醇激素，但在化学结构、结合受体，以及生理作用、副作用各有不同，目前未发现长期服用会体重增加。我国是一个孕期维生素 D 缺乏率较高的国家，有关孕妇维生素 D 摄入水平的研究多为横断面调查，而维生素 D 水平受季节影响，若调查时间不能覆盖一年四季，则结果易受调查时点季节的影响。一项研究基于 2015 ~ 2017 年合肥市孕妇 VD 监测数据，春、夏、秋、冬季分别定为 3 ~ 5 月、6 ~ 8 月、9 ~ 11 月和 12 月份至次年 2 月，能较真实全面地反映近年来孕妇维生素 D 状态。研究结果显示，2015 ~ 2017 年合肥市孕妇维生素 D 缺乏率为 76.6%。全国抽样调查结果，孕妇维生素 D 缺乏率（包括缺乏与严重缺乏）高达 74.3%；国外孕妇维生素 D 缺乏率为澳大利亚 36.6%，新西兰 21.2%，美国 24.0%，我国孕妇的缺乏率更高。- 《中国居民膳食营养素参考摄入量（2013 版）》建议孕期哺乳期每天摄入 400 IU 维生素 D。
- 《维生素 D 缺乏及维生素 D 缺乏性佝偻病防治建议》指出，孕妈妈可于妊娠后 3 个月开始补充维生素 D 800 ~ 1000 IU/d，并且服用钙剂。
- 2018 年中华医学会《维生素 D 及其类似物临床应用共识》中提出，妊娠和哺乳期妇女维生素 D 严重缺乏者 (< 10 ng/mL（25nmol/L）)，推荐补充维生素 D 1500 ~ 2000 IU/d。
孕期哺乳期一定要多接受充足的阳光照射，促进皮肤合成内源性维生素Ｄ。日照不足者（充足 > 30 ng/mL）可定期查体检测 25（OH）D, 根据缺乏的程度，合理确定补充剂量。国内研究认为夏秋季出生的足月儿及早产儿 25（OH）D 水平高于冬春季出生者。一项研究新生儿重症监护病房（NICU）619 例患儿，检测生后 72 h 内 25（OH）D 基础水平后，补充维生素 D。补充 2、4 和 6 周后检测血清 25-OHD 水平。NICU 新生儿 25（OH）D 不足组 208 例（33.6%），缺乏组 186 例（30.0%），严重缺乏组 91 例（14.7%）。补充 2 周后各组血清 25-OHD 水平较补充前差异均无统计学意义，补充 4 周后患儿血清 25-OHD 水平较补充前均提高。维生素 D 严重缺乏患儿低钙血症和新生儿呼吸窘迫综合征的发生率较高。依据「维生素 D 缺乏及维生素 D 缺乏性佝偻病防治建议」：早期早产儿（胎龄 < 34 周）口服维生素 D 1000 IU/d，晚期早产儿（胎龄 ≥ 34 ~ < 37 周）口服维生素 D 800 IU/d，需要较长时间持续补充维生素 D 才能提高血清 25（OH）D 水平；足月儿（胎龄 ≥ 37 周）口服维生素 D 400 IU/d。对纯母乳喂养的婴儿应在出生后数日内就开始补充维生素 D，推荐剂量为 400 IU/d；1 ~ 18 岁儿童推荐维生素 D 的摄入量为 600 IU/d。1 ~ 3 岁儿童维生素 D 摄入量的上限为 2500 IU/d。冷知识 5 婴幼儿维生素 D 中毒却有发生，原因是什么？婴幼儿发生维生素 D 中毒，多数是因为家长对补充维生素 D 的理解错误或误读药品说明书。根据文献报道，一位母亲因误读了维生素 D 说明书，将 400 IU/滴理解为 400 IU/mL；还有文献报道患儿自 1 岁半起不规律口服大量维生素 D2 片 (最多时 3 片/d，含维生素 D2 30000 IU)，5 个月后出现多饮、多尿症状，尿渗透压降低，伴发钙磷代谢异常，导致幼儿维生素 D 中毒。还有的原因是患儿服用家长自行从药店购买的维生素 D2 片为成人剂型，用于治疗维生素 D 缺乏症，而非儿童营养补充剂，家长从药店购药给儿童服用导致维生素 D 中毒。长期大量摄入维生素 D 致活性维生素 D 浓度过高时，肠吸收钙、磷增加，可导致高钙血症和高磷血症，而严重高钙血症会引起烦渴、多尿、厌食和意识模糊等急性中毒症状。目前尚不清楚维生素 D 中毒剂量的界值，已有 2 岁婴儿连续 20 d 每天摄入维生素 D 3000 IU 后出现中毒反应的报道。在维生素 D 补充制剂的选择方面，维生素 D3 制剂优于维生素 D2，且口服优于注射。婴幼儿和儿童时期由于生长发育迅速，常需补充一定量的维生素 D 以满足其生长发育所需，但切勿补充过量致其中毒。老年人皮肤维生素 D 皮肤合成少（7-羟胆固醇含量少、血流量少）；同等程度日照合成维生素 D 的能力只有年轻人的 30% 老年女性维生素 D 缺乏的风险比男性高 1.5 倍。老年人肾脏 1α 羟化酶功能降低，羟化合成 1，25-二羟维生素 D3 能力下降；组织中维生素 D 受体下调，维生素 D 敏感性下降；肠道维生素 D 受体减少，维生素 D 吸收减少，因此，老年人维生素 D 缺乏更普遍。另一方面，多项研究显示维生素 D 缺乏与中老年人甲状旁腺素水平增高、骨吸收增加、骨量丢失、跌倒和骨折风险升高相关。活性维生素 D 尤其适用于老年患者或有肾脏疾病的患者, 活性维生素 D 可显著改善伴有肌肉质量低的骨质疏松症患者。老年人需要改善骨骼健康，尤其高龄老年人存在骨质疏松，活性维生素 D 疗效优于普通维生素 D；普通维生素 D 兼有骨骼外健康，建议活性维生素 D 与普通维生素 D 同时补充，以纠正维生素Ｄ缺乏；2011 年美国内分泌协会维生素 D 缺乏和防治指南建议，对 50 ~ 70 岁及 > 70 岁的人群，建议至少分别摄入维生素 D 600 IU/d 和 800 IU/d。要使成人血清 25（OH）D 浓度持续大于 30 ng/mL，可能需要至少摄入维生素 D 1500 ~ 2000 IU/d；活性维生素 D 及其类似物，以及相关药物，主要治疗骨质疏松，具体补充剂量，建议去医疗机构确定治疗方案和剂量。
冷知识 7 每个月维生素 D2 最多可注射 120 万 IU 安全吗?为了说清这个问题，最好从维生素 D 的代谢过程说起，维生素 D２和 D３都是普通维生素 D，都是为无活性形式，两者不能互相转化（方框 1）。维生素Ｄ需经两次羟化才能转变为 1，25-二羟维生素 D（方框 2），成为具有生物活性的Ｄ激素。特别强调的是，在这个过程中靶细胞内的维生素Ｄ24 羟化酶也被激活， 使 25（OH）D 和 1，25-二羟维生素 D 转变为无活性的代谢产物（方框 3）， 这是 1，25-二羟维生素 D 的一种重要自身调节机制，其目的是防止其在靶细胞内的作用过强。举个例子，这个过程就像开车，既踩油门，又踩刹车，才能保持车速平稳。
维生素 D2 肌肉注射，每次注射维生素 D2 40 万 ~ 60 万 IU 是维生素 D2 针的推荐剂量。可在 2 ~ 4 周后重复注射。也就是说，每个月最多可以注射 80 万 ~ 120 万 IU，远比口服的剂量大，但有维生素 D24 羟化酶 「 保驾护航 」 进行调节，以及维生素 D2 首先储存在肌肉中，缓慢吸收，就不必过度担心了。有些胃肠吸收不良的患者口服维生素 D 的吸收不佳，或者有些患者采用口服的方式容易遗忘，就可采用维生素 D2 肌肉注射方式。肌注维生素 D2 针后，患者血清 25（OH）D2 水平逐渐上升，25（OH）D3 水平下降，如下图 D3 下降到 9.02 ng/mL，D2 上升到 12.43 ng/mL，但化学发光免疫分析法不能区分 D2 和 D3，对维生素 D2 的检出不足。质谱法能区分和检测 D2 和 D3，然后根据两者合计出 25 羟维生素 D 总量。维生素 D2 注射后可用质谱法进行检测
冷知识 9 维生素 D2 同样有效，为什么总是建议首选维生素 D3？目前，有维生素 D3 和维生素 D2 制剂同时应用于临床。2009 年的一项荟萃分析结果证实，维生素 D3 较维生素 D2 更有效降低骨折风险。该荟萃分析纳入 20 项比较口服维生素 D＋钙，比钙＋安慰剂预防老年人非椎体骨折或髋部骨折的随机对照研究，其中 12 项研究（42279 例）非椎体骨折，8 项研究（40886 例）髋部骨折，结果显示维生素 D3 比维生素 D2 更能降低骨折风险 (23% 比 10%）。维生素 D2 对维生素 D 结合蛋白的亲和力相对较低，导致维生素 D2 较维生素 D3 更快在组织中清除，并且生物利用度较低，特别是在间歇大剂量给药情况下。基于老年人维生素 D 临床应用专家共识 (2018)，维生素 D3 作为首选制剂用于治疗维生素 D 缺乏
普通维生素Ｄ安全剂量范围宽，人群中极少会长期使用超过最大耐受剂量的维生素Ｄ，少有因普通维生素Ｄ摄入过量导致中毒的报道，生理剂量补充普通维生素Ｄ导致高钙血症的风险非常小，过量补充维生素Ｄ可能导致尿钙升高。使用常规剂量普通维生素Ｄ一般不需要监测血钙和尿钙；但是，临床上还是有「补多了」情况发生：如上图为作者门诊案例，其原因是患者服用自行从海外购买的维生素 D3 片，每日 5000 单位，连服了 4 ~ 5 年，经检测 25 羟维生素 D 超过 70 ng/mL（本院实验室超过 70ng/mL 上限），就无法检测。
上文有提问「补多了怎么办」？有人回复「停下来就好了，你不吃过段时间就会降，所以要定期检查」。这种处理方法的结果是，患者停止口服维生素 D 三个月后后，25 羟维生素 D 降至了 60.09 ng/mL，检测血钙正常 2.37 mmol/L（因当时是初筛，患者 25 羟维生素 D 超过 70 ng/mL 上限时，未检测血钙）。此案例追溯一下，如果长期大量摄入维生素 D 致体内活性维生素 D 浓度过高时，肠吸收钙、磷增加，可能导致高钙血症和高磷血症。按照 2018 年中华医学会《维生素 D 及其类似物临床应用共识》的推荐，尿钙升高可能是监测维生素 D 过量较为敏感的指标，一般认为 24 小时尿钙大于 5 mmol（300 mg）为高钙尿症，尿钙持续超过 10 mmol/d（400 mg/d）可能增加肾结石和肾脏钙盐沉着的风险。「补多了」和维生素 D 中毒还是有区别的。「补多了」停下来就好了，你不吃过段时间就会降，所以要定期检查这个回答是靠谱的。维生素 D 中毒的患者实验室指标常表现为高钙血症，血磷浓度正常或偏高，碱性磷酸酶活力正常或下降，25-羟基维生素 D 浓度升高，尿液钙与肌酐的比值增加；高钙血症的临床表现和症状最为突出，其他临床非特异性症状，例如恶心、多尿、口渴、乏力、精神萎靡、肾功能不全等也常见 但在长期使用活性维生素Ｄ、 维生素Ｄ联合钙剂及其用于慢性肾脏疾病患者时，则需要关注其安全性。投稿地址 | yangchengyun@dxy.cn1.2018 年中华医学会《维生素 D 及其类似物临床应用共识》. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志, ２０１８, １( １１ ):1-19.2. 胡贻椿，陈竞，李敏，等. 2010—2012 年中国城市孕妇贫血及维生素 A、VD 营养状况 [J]. 中华预防医学杂志, 2017,51(2):125-131. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2017.02.006 3.Wilson RL , Leviton AJ , Leemaqz SY ,et al. Vitamin D levels in an Australian and New Zealand cohort and the association with pregnancy outcome[J]. BMC Pregnancy Childbirth, 2018,18(1):251. doi: 10.1186/s12884-018-1887-x 4.Schleicher RL , Sternberg MR , Looker AC ,et al. National estimates of serum total 25-hydroxyvitamin d and metabolite concentrations measured by liquid chromatography-tandem mass spectrometry in the US population during 2007-2010[J].JNutr, 2016,146(5):1051-1061. doi: 10.3945/jn.115.227728 5. 新生儿 25-羟维生素 D 基础水平和补充维生素 D2、4 周后的水平及其与并发症的关系. 易晓倩，刘建宏，李玉洁 等， 中华围产医学杂志 ，6.2023，26（12）：969-979.6. 刘宗炎，陈超阳，谢娴婷. 超剂量服用维生素 D2 片致幼儿维生素 D 中毒. 药物不良反应杂志，2019,21（3）:225-226.7.Fuleihan Gel-H , Bouillon R ,et al. Serum 25-Hydroxyvitamin D Levels: Variability, Knowledge Gaps, and the Concept of a Desirable Range[J]. J Bone Miner Res, 2015,30(7):1119-1133. doi: 10.1002/jbmr.2536
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