 在肿瘤学领域中，一种革命性的方法正在改变肝细胞癌的治疗格局。随着我们进入医学进步的新时代，将DNA损伤应答抑制剂（DDRis）与传统免疫疗法结合的策略展现出巨大的前景。这种新策略不仅增强了免疫系统对抗癌症的能力，还针对癌细胞修复其生存和增殖所依赖的DNA损伤的能力。 这些抑制剂有策略地损害了癌细胞修复遗传损伤的能力。同时，正在使用PD-1和CTLA-4等免疫检查点抑制剂来破坏癌细胞用来保护自己免受免疫系统攻击的防御机制。这种双重方法不仅阻止了肝细胞癌的进展，还有可能通过增强针对肿瘤细胞的免疫反应来逆转其发展。 近期一篇发表在Journal of Cancer Metastasis and Treatment的文章汇总了DDRis联合免疫治疗的研究成果和临床应用进展。
 肝细胞癌治疗现状  在对抗肝细胞癌的斗争中，医学界采用了包括手术、放射疗法和系统疗法在内的多方面治疗方法，以适应病情的不同阶段和患者的健康状况。 对于早期肝细胞癌患者，手术是最有效的治疗方式，能提供治愈的可能。对于晚期患者，非手术治疗如经动脉化疗栓塞（TACE）和肝动脉灌注化疗（HAIC）成为主要选项，这些方法能直接针对肿瘤，减少对健康组织的影响，并提高治疗效果。 放射疗法通过高精度技术针对肿瘤，减少对周围健康组织的损伤，显著提升局部控制和生存率。新的术前疗法，比如放疗后手术，可以显著提高生存率。 系统疗法，包括靶向药物治疗和免疫疗法，是晚期肝细胞癌管理的关键。靶向药物如索拉非尼和仑伐替尼针对癌细胞的特定分子路径，延长生存期。免疫疗法通过增强免疫系统的抗癌能力，已成为癌症治疗的基石，尤其是PD-1和PD-L1抑制剂在二线治疗中显示出改善疗效的潜力。 联合疗法逐渐成为主流 在肝细胞癌的治疗中，结合免疫疗法和其他治疗手段正成为一种更有效的治疗方式。随着传统单一疗法逐渐达到效果的上限，新的组合疗法显示出更高的效果，其中某些组合的客观反应率（ORR）可以超过40%。 目前，将免疫检查点抑制剂（ICIs）与酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）结合使用已成为临床试验中的常见做法，尤其是在使用索拉非尼和仑伐替尼等已建立的一线治疗药物时。例如，卡瑞利珠单抗与阿帕替尼的组合不仅显著延长了患者的总生存期，还相对降低了与单独使用索拉非尼相比的死亡风险。 双重免疫疗法，特别是结合CTLA-4和PD-L1抑制剂的治疗，正在提高细胞毒性T细胞（CTLs）在肿瘤免疫微环境中的抗肿瘤活性。临床研究表明，这种疗法可以显著提高生存率并减少治疗相关的严重不良事件。 此外，如IMbrave150和CheckMate 040等研究进一步证实了这些创新疗法的潜力。例如，“T+A”方案（阿替利珠单抗和贝伐珠单抗）不仅提高了生存率，还增强了肿瘤对CD8+ T细胞的浸润，改善了治疗的客观缓解率。
DDRis的强大免疫协同作用 DNA损伤应答抑制剂（DDRis）与免疫疗法的结合正在为肝癌治疗揭示强大的协同效应。基因组不稳定是癌症的一个标志，它起源于多种形式的DNA损伤，如单链和双链断裂，这些损伤会触发复杂的修复机制。这些机制对于维护基因组的完整性至关重要，并已成为癌症治疗的战略目标。 真核细胞中的主要修复途径包括核苷酸切除修复（NER）、碱基切除修复（BER）、错配修复（MMR）、单链断裂修复（SSBR）和双链断裂修复（DSBR），每个途径都涉及一系列专门的基因。例如，BER途径利用APEX1和PARP1等基因修复单个碱基损伤，而DSBR涉及非同源末端连接（NHEJ）和同源重组（HR）等机制来修复更复杂的DNA断裂。
研究已将肝癌治疗中免疫检查点抑制剂（ICIs）的有效性与DDR相关基因的表达水平联系起来。高表达水平与ICIs更好的响应相关，这可能是因为它们增强了癌细胞的免疫原性，使它们更容易被免疫系统识别和攻击。DDR途径中常见的突变，特别是涉及错配修复和同源重组的突变，与高肿瘤突变负荷和免疫调节基因（如PD-1和PD-L1）表达的增加有关。
临床研究将肝癌患者根据DDR基因表达水平分类为不同亚组，发现表达水平较高的患者在接受ICI治疗后存活时间更长，激活的免疫细胞比例也更大。这一发现强调了DDR相关基因作为预测ICI治疗效果的潜力。 此外，80多项DDR靶向药物的研究正在进行，其中PARP抑制剂，显示出在癌症治疗中的重大潜力，通过利用合成致死方法针对癌细胞的遗传脆弱性，例如奥拉帕利和抗PD-L1的联合使用可有效增强免疫治疗效果。 DDR靶向ATR蛋白抑制剂同样发展迅速，例如AZD6738与放射免疫治疗结合时，已显示出通过增加细胞毒性T细胞的浸润和增殖来增强对肿瘤的免疫反应，从而改善肿瘤控制并有可能预防复发。 DDRis的前景  随着免疫联合疗法的进展日益成为肝癌治疗的主导。尽管目前已有索拉非尼、仑伐替尼和多纳非尼等一线治疗药物，但对于晚期肝细胞癌患者，特别是那些对靶向治疗产生抗药性的患者，治疗选择仍然有限。近期NCCN指南的更新强调了免疫疗法策略的战略性转变，突出了将仑伐替尼和索拉非尼的推荐从之前的“首选方案”调整为“其他推荐方案”，并支持将PD-L1抑制剂阿泰利珠单抗与贝伐珠单抗的组合作为一线治疗的首选方案。这种被称为“T+A”的组合显著延长了晚期肝细胞癌患者的总生存期，与先前的索拉非尼治疗相比，取得了实质性的改进，一些患者的中位生存期达到了两年。 此外，类似机制的双药组合方案，如信迪利单抗与贝伐珠单抗生物类似物的组合，目前显示出较为有限的效果，局部控制率大约为20%-30%。DDR途径功能障碍与免疫疗法的协同作用特别有前景，因为DDR功能障碍激活免疫反应，重塑免疫环境，并增强免疫检查点抑制剂的效果。这一协同作用在MEDIOLA和TOPACIO等研究中得到进一步证实，其中PARP抑制剂与ICIs的组合显示出其抗癌活动的总和超过了它们各自的效果。 尽管DDRi与ICIs的组合前景充满希望，但也面临挑战。在肝细胞癌患者中，免疫疗法的最佳反应仍面临许多障碍，需要进一步的研究来验证这些方法。 参考文献 Yang C, Tao T, Wu Y, Wang W, Liu SB. Research advances in immunotherapy combined with DNA damage response inhibitors for liver cancer therapy. J Cancer Metastasis Treat 2024;10:14. http://dx./10.20517/2394-4722.2023.175 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 患者及家属请联系vx：zhaoyaobaodian01 |
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