5类一线降胆固醇药，强效持久不反弹，抗动脉粥样硬化，保护心血管

当前，心脑血管疾病高发，与高血脂密切相关，尤其是低密度脂蛋白胆固醇。所以管理血脂刻不容缓。临床血脂检测包括总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）等。LDL-C是动脉粥样硬化性心血管疾病的致病性危险因素，是调脂治疗的首要干预靶点。通常情况下，HDL-C水平与动脉粥样硬化性心血管疾病风险呈负相关。主要降胆固醇药物包括他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂、PCSK9抑制剂、普罗布考及其他降脂药。

1、他汀类药物

他汀类降脂药物可竞争性抑制HMG-CoA还原酶（胆固醇合成酶），抑制总胆固醇在体内的合成过程，而降低总胆固醇水平；其次可通过上调低密度脂蛋白受体表达，降低血浆中低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白含量；另外他汀类药物还能促进甘油三酯的水解过程，共同达到降低总胆固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯含量的目的，是一种典型的复合性降脂药。

适用于高胆固醇血症、混合型高脂血症和动脉粥样硬化性心血管疾病的防治。他汀类药物还可使甘油三酯水平降低7%~30%，高密度脂蛋白胆固醇水平升高5%~15%。不同种类与剂量的他汀类药物降胆固醇幅度有一定差别，但任何一种他汀类药物剂量增倍时，低密度脂蛋白胆固醇水平进一步降低幅度仅约为6%。他汀类药物可在任何时间段每天服用1次，但晚上服用时低密度脂蛋白胆固醇降幅会稍增加。

高强度降低胆固醇（指每日剂量可降低低密度脂蛋白胆固醇≥50%），可每天服用阿托伐他汀40~80mg、瑞舒伐他汀20mg中的一种；中等强度降低胆固醇 （指每日剂量可降低低密度脂蛋白胆固醇25%~<50%），可每天服用阿托伐他汀10~20mg、瑞舒伐他汀5~10mg、氟伐他汀80mg、洛伐他汀40mg、匹伐他汀1~4mg、普伐他汀40mg、辛伐他汀20~40mg、血脂康1.2g中的一种。

如应用中等强度他汀类药物（避免使用大剂量他汀类药物）后低密度脂蛋白胆固醇仍不达标，则考虑联合治疗（联合胆固醇吸收抑制剂或/和PCSK9抑制剂或其他药物）。在应用他汀类药物期间，需关注与其他药物间的相互作用。通过CYP3A4途径代谢的他汀类药物与免疫抑制剂（如环孢菌素A等）、抗真菌药物、大环内酯类药物、胺碘酮、吉非罗齐以及西柚汁等联用时，可能增加肌病或肌溶解的风险，故使用上述药（食）物的患者应避免使用大剂量他汀类药物并监测不良反应。

应用他汀类药物使低密度脂蛋白胆固醇达标后应继续长期应用，如能耐受应避免停用。目前报道的他汀类药物不良反应主要包括肝功能异常、他汀类药物相关肌痛、肌酶升高、肌炎、横纹肌溶解症，多呈剂量依赖性。长期、大剂量服用他汀类药物有增加新发糖尿病的风险，但其对动脉粥样硬化性心血管疾病的总体益处远大于新发糖尿病的风险。

2、胆固醇吸收抑制剂

该类药物包括依折麦布和海博麦布，均为口服用药。通过抑制小肠对胆固醇吸收来减少血液中胆固醇水平，目前已表明二者的分子靶点为甾醇载体 NPC1L1，这种载体与胆固醇和植物甾醇的肠内吸收有关，依折麦布和海博麦布附着在小肠绒毛上皮的剧状缘，抑制胆固醇的吸收，从而减少小肠中胆固醇向肝脏转运，使得肝脏胆固醇贮量降低从而增加血液中胆固醇的清除。

该类药作为饮食控制以外的辅助治疗，可单独或与HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）联合用于治疗原发性（杂合子家族性或非家族性）高胆固醇血症，可降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B水平。

常规用法均为10mg，1次/天。与他汀类药物联用时，依折麦布可使低密度脂蛋白胆固醇水平进一步降低18%~20%，海博麦布进一步降低16%左右。胆固醇吸收抑制剂不良反应轻微，且多为一过性，主要表现为头痛和消化道症状。也应关注其与他汀类药物联用时，可发生肝酶增高和肌痛等不良反应，禁用于妊娠期和哺乳期。

3、PCSK9抑制剂

目前获批上市的有依洛尤单抗、阿利西尤单抗、托莱西单抗及小干扰RNA英克司兰。

依洛尤单抗是一种针对PCSK9的人单克隆IgG2。依洛尤单抗与PCSK9结合，抑制循环中的PCSK9与低密度脂蛋白受体的结合，从而阻止PCSK9介导的低密度脂蛋白受体降解，使得低密度脂蛋白受体可重新循环至肝细胞表面。依洛尤单抗通过抑制PCSK9与低密度脂蛋白受体结合，导致能够清除血液中低密度脂蛋白的低密度脂蛋白受体的数量增加，从而降低低密度脂蛋白胆固醇水平。

①降低心血管事件的风险：在已有动脉粥样硬化性心血管疾病的成人患者中，降低心肌梗死、卒中以及冠脉血运重建的风险。通过：与最大耐受剂量的他汀类药物联合用药，伴随或不伴随其他降脂疗法，或者在他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者中，单独用药或与其他降脂疗法联合用药。

②原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性高胆固醇血症）和混合型血脂异常：可作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）或混合型血脂异常患者的治疗，以降低低密度脂蛋白胆固醇水平：在接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗仍无法达到低密度脂蛋白胆固醇目标的患者中，与他汀类药物、或者与他汀类药物及其他降脂疗法联合用药，或者在他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者中，单独用药或与其他降脂疗法联合用药。

③纯合子型家族性高胆固醇血症：用于成人或12岁以上青少年的纯合子型家族性高胆固醇血症可与饮食疗法和其他降低密度脂蛋白胆固醇治疗（例如他汀类药物、依折麦布、低密度脂蛋白分离术）合用，用于患有纯合子型家族性高胆固醇血症且需要进一步降低低密度脂蛋白胆固醇的患者。

依洛尤单抗140 mg或阿利西尤单抗75 mg，每2周1次皮下注射，安全性和耐受性好，可使低密度脂蛋白胆固醇水平明显降低达50%~70%，其严重不良事件、肌肉相关事件、新发糖尿病、出血性卒中和神经认知事件等不良反应发生率与安慰剂相似。托莱西单抗150 mg，每2周1次皮下注射，低密度脂蛋白胆固醇降幅类似。英克司兰降低密度脂蛋白胆固醇的幅度与PCSK9单抗近似，但作用更持久，注射1剂疗效可维持半年。常见不良反应包括注射部位疼痛或肿块、疲劳感、恶心以及肌肉疼痛等。

4、普罗布考

本品为血脂调节药并具有抗动脉粥样硬化作用。其降脂作用是通过降低胆固醇合成、促进胆固醇分解使血胆固醇和低密度脂蛋白降低，还改变高密度脂蛋白亚型的性质和功能，使血高密度脂蛋白胆固醇降低。其降血高密度脂蛋白胆固醇的临床意义未明。本品对血甘油三酯的影响小。

本品有显著的抗氧化作用，能抑制泡沫细胞的形成，延缓动脉粥样硬化斑块的形成，消退已形成的动脉粥样硬化斑块。已有的研究未发现本品有致癌、致突变的作用。目前主要联合其他降脂药物用于治疗家族性高胆固醇血症患者，以减轻皮肤黄色瘤的发生及严重程度。成年人常用剂量为0.5g，2次/天。

5、脂必泰胶囊

脂必泰是一种红曲与中药（山楂、泽泻、白术）的复合制剂，具有降低胆固醇的作用。消痰化瘀、健脾和胃。主治痰瘀互结、气血不利所致的高脂血症。症见头昏、胸闷、腹胀、食欲减退、神疲乏力等。

现代药理研究表明：

①可预防大鼠和家兔实验性高脂血症的发生，在降低胆固醇，甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B100的同时，还能升高高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白A1，表明该药能促进和提高脂质代谢水平。

②对实验性高脂血症家兔的血脂水平具有治疗和调节作用。降低总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B100，升高高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白A1水平，表明该药能明显改善和调节脂质代谢紊乱。

③对试验动物动脉粥样硬化有一定的预防和治疗作用，能降低动脉硬化程度。

总之，在无动脉粥样硬化性心血管疾病的人群中，当生活方式干预3个月后不能达到降脂目标时，应考虑加用降脂药物。他汀类药物是降胆固醇治疗的基础，推荐起始使用常规剂量或中等强度他汀类药物。当低密度脂蛋白胆固醇不能达标时，可联合使用非他汀类降脂药物，如胆固醇吸收抑制剂或/和前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂。

对于动脉粥样硬化性心血管疾病超高危患者，当基线低密度脂蛋白胆固醇较高（未使用他汀类药物患者低密度脂蛋白胆固醇≥4.9 mmol/L，或服用他汀类药物患者低密度脂蛋白胆固醇≥2.6 mmol/L），预计他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂不能使低密度脂蛋白胆固醇达标时，可考虑直接联用他汀类药物和PCSK9抑制剂，以保证患者低密度脂蛋白胆固醇早期达标。